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Neu auf dem Markt

SALMETEROL (AEROMAX, SEREVENT) –
EIN DOSIERINHALAT NEUEN TYPS?

"Mehr Unabhängigkeit für Asthmapatienten"1 verspricht Glaxo Wellcome für den lang wirkenden inhalativen Beta2- Agonisten Salmeterol (AEROMAX, SEREVENT), der seit Oktober in Deutschland erhältlich ist. Ein problemloses Produkt für die Langzeitbehandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen könnte man folgern – doch weit gefehlt: Wenige Monate nach der Einführung in Großbritannien vor fünf Jahren mußte Glaxo Wellcome Werbeaussagen klarstellen, und das britische Committee on Safety of Medicines warnte vor der Fehlanwendung von Salmeterol.2 In den USA spricht ein "Dear Doctor" Letter, der kurz nach Markteinführung wegen "schwerer akuter Atemwegsreaktionen einschließlich Todesfällen"3 notwendig wurde, für ein erklärungsbedürftiges Produkt im Sinne der bestimmungsgemäßen Anwendung (siehe Kasten S. 116).

EIGENSCHAFTEN: Salmeterol unterscheidet sich von anderen Betasympathomimetika wie Salbutamol (SULTANOL u.a.) durch seine lipophile Phenylalkylseitenkette. Auf diese werden Besonderheiten der Neuerung zurückgeführt: Die Wirkung setzt erst 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein ( und damit 5 bis 15 Minuten später als bei den kurz wirkenden Abkömmlingen. Salmeterol eignet sich daher nicht zur Linderung akuter Asthmaanfälle. Nach einem Wirkmaximum bei zwei Stunden hält der Effekt rund zwölf Stunden an.4,5

KLINISCHE ERGEBNISSE: Salmeterol kann verwendet werden, wenn Kortikoidinhalationen – mindestens 1000 µg Beclometasondipropionat- Äqivalente6 pro Tag bei Erwachsenen – unzureichend wirken. Die Neuerung vermag kurz wirkende Betamimetika nicht zu ersetzen. Entwickeln sich unter regelmäßigem Gebrauch plötzliche Atemnotanfälle, ist ein kurz wirkendes Betamimetikum bedarfsgerecht zu inhalieren.

Gegen mildes bis mäßig starkes Asthma wirken zweimal täglich 50 µg Salmeterol besser als Plazebo oder viermal täglich 200 µg Salbutamol – gemessen an Häufigkeit und Schwere der Beschwerden, dem Bedarf zusätzlicher Bronchodilatatoren und Ergebnissen der Lungenfunktionstests.7,8 Für Patienten mit schwerem Asthma bringt die Hochdosis von zweimal täglich 100 µg zusätzlichen Nutzen.4 Bei nächtlicher Atemnot bessert sich unter Inhalation von zweimal täglich 50 µg Salmeterol die Schlafqualität. Allerdings profitieren Personen, die keine Kortikoide verwenden, stärker als Asthmatiker, die bereits kunstgerecht Kortikoide einatmen. Wird die Dosis auf zweimal täglich 100 µg verdoppelt, bleibt der erwünschte Effekt auf die Schlafqualität aus. Dosisabhängige Stimulierung des zentralen Nervensystems mag hierzu beitragen.9 Patienten, die das Mittel nicht regelmäßig verwenden, können anstrengungsinduziertem Asthma bis zu zwölf Stunden vorbeugen, indem sie 30 bis 60 Minuten zuvor Salmeterol inhalieren.4 Das Betamimetikum ist jedoch ausschließlich zur Dauermedikation zugelassen.

Im doppelblinden Crossover-Vergleich schneidet Salmeterol besser ab als individuell dosiertes Theophyllin (AEROBIN u.a.). Mangelhafte Einnahmetreue könnte Mißerfolge erklären. Noch nicht einmal jeder zweite Patient hatte Theophyllinblutspiegel im vorgesehenen Bereich von 10-20 µg/ml.10

STÖRWIRKUNGEN: Routineinhalationen kurz wirkender Beta2-Agonisten vom Typ des Fenoterol (BEROTEC) gelten als überholt. Sie werden mit lebensbedrohlichen Krisen in Verbindung gebracht (a-t 12 [1990], 106; 4 [1992], 35). Zurückhaltung scheint auch für den regelmäßigen Gebrauch lang wirkender Dosiersprays angebracht. Toleranzentwicklung ist beschrieben: Unter kontinuierlicher Verwendung von Salmeterol sowie des in Deutschland nicht eingeführten Formoterol (FORADIL [Schweiz]) nimmt der Schutz vor bronchokonstriktorischen Reizen ab (a-t 4 [1993], 36).11 Wie bei Nitratpflastern (a-t 8 [1987], 71) wirkt ein kontinuierlicher 24-Stunden-Effekt offensichtlich kontraproduktiv. Nach vierwöchiger Anwendung von Salmeterol kann die Schutzwirkung gegen anstrengungsinduziertes Asthma verloren gehen. Anhaltende Stimulierung vermag Empfindlichkeit und Zahl der Beta2-Rezeptoren in den Atemwegen zu senken ("down-Regulation").12 Bis zu vierfach höhere Dosen des kurz wirkenden Salbutamol können erforderlich werden, um akute Bronchokonstriktionen unter kontinuierlicher Verwendung von Salmeterol zu durchbrechen (s. auch a-t 11 [1993], 127).13

Unter akuten Störwirkungen dominieren Tachykardie (bis 3%), Palpitation (bis 3%), Tremor (4%), Kopfschmerzen (28%) einschließlich Migräne, Schwindel und Nervosität (bis 3%),14 die wie bei anderen Beta2-Agonisten z.T. unter fortgesetzter Anwendung abklingen.4 Die amerikanische Fachinformation nennt Atemwegsinfektionen als häufige Anwendungsfolge: Nasopharyngitis (14%) und Tracheitis/Bronchitis (bis 3%) sowie Beschwerden des Bewegungsapparates wie Muskelkrämpfe, Myalgie/Myositis und Muskelkater (bis 3%).14 Polyarthralgien sind beschrieben.15

Paradoxe Bronchospasmen kurz nach der Inhalation von Salmeterol finden eine Erklärung: Seine langsam einsetzende Wirkung schützt Patienten mit überempfindlichen Atemwegen nicht vor inhalationsbedingter Bronchokonstriktion.15,16 Fehlgebrauch bei akuten Asthmaattacken (siehe Kasten) 3,17 oder Überdosen gleichzeitig verwendeter anderer Inhalate bergen tödliche Risiken.11 Wenn häufiger zusätzlich kurz wirkende Betamimetika erforderlich werden, ist ein Übergang auf die nächste Stufe des Treppenplans zur Asthmatherapie zu erwägen.

DOSIS UND KOSTEN: Die Hersteller empfehlen zweimal täglich zwei Hub zu 25 µg Salmeterol, bei stärkeren Beschwerden maximal zweimal täglich vier Hub.5 Die monatlichen Kosten von 79,72 DM für 100 µg/Tag übersteigen die Aufwendungen für kurz wirkende Inhalate um das Drei- bis Vierfache (siehe Therapiekostenvergleich).

CAVE FEHLANWENDUNG:
WAS DER PATIENT UNBEDINGT WISSEN MUSS


Zwei ältere Asthmatiker mit mäßig schwerem Asthma verstarben an Atemversagen. Beide fand man mit dem Salmeterol-Inhalator in der Hand.17 Seitdem wird in den USA der Tod von etwa 20 Personen mit der Fehlanwendung des neuen Mittels in Verbindung gebracht.16 Den Patienten sind nachdrücklich die Unterschiede zu den anderen Betamimetika-Inhalaten zu erläutern:

  • Plötzlich auftretende Atemnotanfälle dürfen nicht mit Salmeterol behandelt werden (wirkt zu spät, Lebensgefahr!), sondern ausschließlich mit kurz wirkenden Betamimetika vom Salbutamol-Typ.
  • Unter keinen Umständen Salmeterol häufiger als zweimal täglich inhalieren (Kumulation und Zunahme von Störwirkungen einschließlich Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckanstieg, heftigem Tremor und Muskelkrämpfen).
  • Salmeterol ersetzt keineswegs Kortikoide, die die chronische Entzündung unterdrücken. Diese gilt heute als wesentlicher Auslöser für Entstehung und Chronifizierung der Atemwegsobstruktion. Auch wenn sich die Beschwerden unter der Neuerung bessern, darf die Dosis inhalierter bzw. eingenommener Kortikoide nicht verringert werden (Gefahr akut bedrohlicher Verschlechterung).

FAZIT: Chronische Entzündung trägt wesentlich zur Entstehung und Chronifizierung von Atemwegsobstruktionen bei. Regelmäßige Inhalationen von Kortikoiden haben daher neben der bedarfsorientierten Anwendung von Betamimetika vom Typ des Salbutamol (SULTANOL Dosieraerosol u.a.) einen festen Platz im Stufenplan zur Asthmatherapie. Bleibt ein ausreichender Effekt aus, und bringt auch Theophyllin (AEROBIN u.a.) keine Besserung vor allem nächtlicher Beschwerden oder besteht Theophyllin-Unverträglichkeit, kann das neue lang wirkende Betamimetikum Salmeterol (AEROMAX, SEREVENT) als Zusatzmedikation zur antientzündlichen Therapie Beschwerden lindern und die Schlafqualität verbessern. Die Indikation ist u.E. eng zu stellen: Bei regelmäßiger Anwendung besteht Möglichkeit der Toleranzentwicklung. Zur Kupierung akuter Atemnotanfälle können unter Daueranwendung von Salmeterol höhere Dosen kurz wirkender Inhalate erforderlich sein. Bei schwerem nächtlichen Asthma bietet sich die regelmäßige ausschließlich abendliche Inhalation von Salmeterol an, um eine mögliche Toleranzentwicklung zu umgehen. Wegen des langsamen Wirkungseintritts eignet sich Salmeterol nicht zur Linderung akuter Asthmaanfälle.


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