DIE BEHANDLUNG CHRONISCHER VIRUSHEPATITIDEN

Das Alphabet der hepatotropen Viren reicht inzwischen bis zum Buchstaben G. Infektionen mit Hepatitis-A- und -E-Viren rufen akute Leberentzündungen hervor, die im allgemeinen folgenlos abheilen. Nach Ansteckung mit den parenteral übertragenen Hepatitis-Viren B und C sowie dem nur in Verbindung mit Hepatitis B pathogenen Delta-Virus entwickeln sich unterschiedlich häufig chronische Erkrankungen, die in Leberzirrhose und Leberzellkrebs übergehen können. Ein Hepatitis-F-Virus wurde bislang nicht zweifelsfrei gesichert. Das Hepatitis-G-Virus, für das es derzeit noch keine routinemäßigen Nachweismethoden gibt, ist relativ verbreitet (1% bis 3% bei europäischen und US-amerikanischen Blutspendern) und verursacht offenbar deutlich seltener als Hepatitis-C-Virus nach Transfusion von Blutprodukten eine chronische Infektion.1

Der Hepatitis A (HAVRIX, VAQTA; a-t 2 [1995], 24; 3 [1995), 31) und B (ENGERIX, GEN HB VAX) kann durch Impfungen vorgebeugt werden (Anfang nächsten Jahres als Kombinationsimpfstoff TWINRIX). Da Impfung von Risikogruppen nicht ausreicht, um die Ausbreitung in der Gesamtbevölkerung einzudämmen, wird die Hepatitis-B-Prophylaxe seit einem Jahr in Deutschland für alle Säuglinge empfohlen. Eine Vakzine gegen Hepatitis C ist in naher Zukunft nicht in Sicht.2

Verbreitung und Verlauf

HEPATITIS B: Nach Schätzungen der WHO tragen weltweit mehr als 300 Millionen Menschen das Hepatitis-B-Virus (HBV). Jährlich sterben 1,5 Millionen an den Folgen der Infektion.3 Das Virus wird in Deutschland hauptsächlich (30% bis 50%) durch Sexualkontakte übertragen.4 Man rechnet hierzulande mit jährlich 50.000 Infektionen. Ca. 5% bis 10% der erwachsenen Erkrankten und 95% der Neugeborenen gelingt die Elimination des Virus nicht. Von einer chronischen Entzündung spricht man nach sechsmonatiger Krankheitsdauer. Die akute Erkrankung verläuft bei Patienten mit chronischer Hepatitis meist mild, umgekehrt ist nach foudroyanter Hepatitis B kaum mit Chronifizierung zu rechnen.5 Das selbst nicht zytotoxische Virus scheint bei schwächerer zellulärer Immunreaktion überdauern zu können mit der Folge des Trägerstatus oder der langfristigen immunvermittelten Leberschädigung.6 Abhängig von Aktivität und Dauer geht die chronische Hepatitis B zu 20% bis 30% in eine Leberzirrhose über.7 In einer westeuropäischen Beobachtungsstudie erkranken 32 von 349 (9%) der Patienten mit HBV-bedingter Leberzirrhose innerhalb von 17 Jahren an hepatozellulärem Karzinom.8 Bei Superinfektion mit Hepatitis-D-Virus, die etwa 5% betrifft, verläuft die Erkrankung schwerer mit höherem Zirrhoserisiko.

HEPATITIS C: Das 1989 entdeckte Hepatitis-C-Virus (HCV) verursacht mindestens 90% der Leberentzündungen, die zuvor als Non-A-Non-B-Hepatitis bezeichnet wurden (a-t 4 [1994], 35). Seit Einführung des Screenings bei Blutspendern ist die Hepatitis C nach Transfusionen deutlich zurückgegangen.9 Das Virus wird am häufigsten durch "needle-sharing" übertragen, ferner über Tätowierungen, Dialyse u.a. Bei fast jedem Zweiten läßt sich keine Infektionsquelle ausmachen. Sexuelle Übertragung ist beschrieben, gilt aber als selten. Alltagskontakte bergen allenfalls in Einzelfällen ein Infektionsrisiko.10

In Nordeuropa tragen 0,3% der Blutspender das HC-Virus, in Südeuropa bis 1,5%.11 In Entwicklungsländern liegt der Anteil noch höher.2 Die Akutinfektion verläuft mild und oft anikterisch, nur jeder fünfte entwickelt klinische Zeichen einer Hepatitis. Bei ca. 80% der Patienten überdauert das Virus in Blut und Leber: 70% entwickeln eine chronische Leberentzündung, 10% sind symptomfreie Virusträger,2 die aber feingeweblich oft Zeichen der Leberkrankheit aufweisen.12 Wegen des klinisch oft stummen Verlaufs wird die Hepatitis C bei den meisten zufällig entdeckt, wenn sich etwa in einer Routineuntersuchung erhöhte Transaminasen finden.9 Die chronische Hepatitis C schreitet wahrscheinlich ähnlich häufig wie die chronische Hepatitis B zu Zirrhose und Leberkrebs fort.

BERATUNG: Patienten mit chronischer Virushepatitis können im allgemeinen über lange Jahre unbeeinträchtigt ihrem Erwerbsleben nachgehen. Familienangehörige sind zu untersuchen. Für nicht immunisierte Angehörige von Hepatitis-B-Kranken empfiehlt sich die Impfung. Aufgrund der seltenen sexuellen Übertragung wird bei Hepatitis-C-Infektion nicht generell zu Kondomen geraten. Um Ansteckung in der Familie eines Infizierten zu vermeiden, sollen Zahnbürsten, Nagelscheren und ggf. Rasierapparat nicht gemeinsam benutzt und Kontakt mit Wunden vermieden werden.10

Therapie

Als einziges zugelassenes Arzneimittel steht Interferon alpha (INFα) zur Verfügung. Das rekombinant hergestellte Protein wird als INFα 2a (ROFERON-A) und INFα 2b (INTRON A) angeboten. Die beiden Abkömmlinge gleichen sich bis auf eine Aminosäure und scheinen sich in Wirksamkeit und Risiken wenig zu unterscheiden. Direkte Vergleichsstudien fehlen.3 Interferone regen unter anderem Abwehrzellen zur Bildung von Enzymen an, die die Virusvermehrung hemmen. Patienten mit erhöhten Transaminasen, bei denen Virusvermehrung nachzuweisen und eine Leberentzündung gesichert ist, kommen für die Behandlung in Betracht. Wegen der hohen Spontankonversionsrate ist INFα bei Hepatitis B erst nach mehr als sechsmonatigem Krankheitsverlauf angezeigt. Bei der Hepatitis C zeichnet sich eine Tendenz zu früherem Therapiebeginn ab.

PRÜFUNG AUF WIRKSAMKEIT: In klinischen Studien erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis B bis zu sechs Monate lang INFα im Dosisbereich von täglich 1 Million Einheiten bis dreimal wöchentlich 10 Mio. E./m² Körperoberfläche subkutan oder intramuskulär. Die Behandlung gilt als erfolgreich, wenn die Marker der Virusvermehrung, Hepatitis-Be-Antigen und Virus-DNA, aus dem Blut verschwinden. Nach einer Metaanalyse randomisierter Studien mit unterschiedlichem Design sprechen durchschnittlich 33% bzw. 37% der Teilnehmer im Sinne dieser Surrogatkriterien auf die Therapie an. In den Kontrollgruppen werden die beiden Marker spontan bei 12% bzw. 17% negativ. Mehr als 15 Mio. E. pro Woche wirken besser als niedrige Dosierungen, werden aber schlechter vertragen.13 In einer weiteren Metaanalyse, die den Nutzen der Alpha-Interferone insgesamt geringer veranschlagt, schneiden Gesamtdosen von 200 Mio. E. und darüber* besser ab als geringere Mengen.14

Nach Serokonversion zu negativem HBeAg sinken in der Regel auch die Transaminasen in den Normbereich.15 Vorher steigen die Leberwerte oft kurzfristig an ("flare"). Das Oberflächenantigen (HbsAg) verschwindet im ersten Jahr nach Therapie nur bei wenigen Personen, kann aber im späteren Verlauf noch negativ werden. Virus-DNA kann jedoch auch nach Elimination von HbsAg aus dem Blut in der Leber überdauern.16 Patienten mit ausgeprägter Immunantwort auf das Virus, akuter Hepatitis in der Vorgeschichte, deutlich erhöhten Transaminasen und niedriger Virus-DNA-Konzentration sprechen am besten an, haben aber auch die größten Chancen für eine Spontanremission.14,17 Bei gleichzeitig mit HIV Infizierten bringt INFα wenig.18,19 Nach einer im Mai veröffentlichten Langzeitstudie wirkt sich die Elimination von HBeAg unter Interferon günstig auf die Prognose aus: Von 53 Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, entwickelt im Zeitraum von durchschnittlich vier Jahren einer eine Leberzirrhose, keiner verstirbt. Dagegen sterben unter den 50, bei denen Interferon versagt, sechs an der Lebererkrankung, neunmal entsteht eine Zirrhose und zwei benötigen ein Transplantat.15 Die Behandlung von Hepatitis-B-Patienten, die bereits eine Zirrhose entwickelt haben, gilt wegen der Dekompensationsgefahr (s. u.) als risikoreich. In einer kleinen Untersuchung gelingt die Elimination von HBeAg und HBV-DNA bei 6 von 18 Teilnehmern.20

Hepatitis-D-RNA läßt sich auch durch hohe Interferon-Dosierungen (3 x 9 Mio. E./Woche) nur in einer von zwei Studien bei einem Teil der Patienten vorübergehend eliminieren.21 Bei Superinfektion mit dem Delta-Virus wird die Behandlung außerhalb von Studien nicht empfohlen.

Hepatitis-C-Patienten erhielten in klinischen Studien in der Regel dreimal wöchentlich ein bis sechs Mio. E. INFα über drei bis sechs Monate. In den meisten Untersuchungen gilt die Therapie als wirksam, wenn die Transaminasen in den Normbereich zurückgehen. Bei jedem Zweiten normalisieren sich die Werte unter Interferon innerhalb weniger Wochen. Bleibt innerhalb von drei Monaten der Erfolg aus, ist auch bei Weiterbehandlung nicht mehr mit einem Ansprechen zu rechnen. Entsprechend den "weichen" Wirksamkeitskriterien ist die Rückfallrate hoch: Bei 40% bis 60% steigen die Leberwerte wieder an, meist innerhalb der ersten sechs Monate nach Absetzen,22 gelegentlich noch Jahre später.23 Läßt sich bei Therapieende noch Virus-RNA nachweisen, ist ein Wiederanstieg der Transaminasen wahrscheinlich.10 Heute wird der Behandlungserfolg daher auch mit der HCV-RNA überprüft. Unbehandelt sind Serokonversionen selten. Nach niedrigen INFα-Dosierungen (3 x 1 Mio. E./Woche) steigen die Transaminasen meist wieder an.2 Dauerhafter Erfolg ist auch unter der bisherigen Standarddosis (3 x 3 Mio. E./Woche) nur bei maximal jedem Fünften zu erwarten. Möglicherweise lassen sich durch höhere Wirkstoffmengen (3 x 5 bis 6 Mio. E./Wo.) und längere Anwendung mehr Rezidive verhindern.24-26 Der Behandlungsdauer kommt nach heutiger Einschätzung entscheidende Bedeutung zu. Tägliche Injektionen oder niedrig dosierte Dauertherapie verbessern die Ergebnisse nicht. Bei erfolglos Behandelten oder rückfälligen Patienten bringt auch erneute Therapie mit höherer Dosis (15-30 Mio. E./Woche) keinen anhaltenden Nutzen.27

Geringe Virus-RNA-Konzentration,28 niedriges Serumeisen und kurze Krankheitsdauer begünstigen das Ansprechen.29 Symptomlose HIV-infizierte Patienten mit normaler CD4-Zellzahl schneiden nicht schlechter ab als Personen ohne HIV-Infektion.30 Erfahrungen bei Fortschreiten der HIV-Erkrankung fehlen. Ob Patienten mit normalen Serumtransaminasen, aber histologisch gesicherter Hepatitis von der Therapie profitieren, bleibt zu prüfen; erste Therapieversuche blieben ohne Nutzen.31 Patienten mit Zirrhose sprechen schlecht auf INFα an,29 entwickeln nach erfolgreicher Therapie jedoch möglicherweise seltener ein Leberzellkarzinom.32 Die in unseren Breiten dominierenden Virus-Genotypen 1a und 1b lassen sich durch INFα weniger beeinflussen als der hierzulande seltenere Typ 2 und der ebenfalls seltene, in den letzten Jahren aber zunehmende33 Typ 3. Ob Interferon die Prognose Hepatitis-C-Kranker langfristig bessert, bleibt zu prüfen.2,10

Möglicherweise läßt sich bei einigen Patienten der Übergang in eine chronische Hepatitis durch Behandlung in der akuten Phase verhindern. In einer Metaanalyse kleiner Studien liegen ein Jahr nach früher Therapie Transaminasen deutlich häufiger im Normbereich und HCV-RNA – soweit kontrolliert – wird seltener gefunden.34 Die Akutbehandlung könnte relevant werden für diejenigen, bei denen gezielt nach einer Infektion gefahndet wird, z.B. medizinisches Personal nach Nadelstichverletzung mit infektiösem Blut. Daten zum Langzeitnutzen fehlen. Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten empfiehlt seit kurzem, Patienten mit akuter Hepatitis C ohne Aufschub zu behandeln.35

DOSIS UND ANWENDUNGSDAUER: Die chronische Hepatitis B soll vier bis sechs Monate lang mit dreimal wöchentlich 5-6 Mio. E. Interferon alpha behandelt werden. Für die Hepatitis C werden dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. E. empfohlen.2,9 Viele Experten befürworten heute, besonders initial die Dosis von bisher 3 auf 5 bis 6 Mio. E. zu erhöhen und die Dauer von bislang sechs auf zwölf Monate zu verlängern.2,10,35 Die meisten Patienten lernen, das Interferon selbst subkutan zu spritzen.

THERAPIEVERSAGEN: Ein "Versagerschema" nach erfolgloser Behandlung oder Rückfall fehlt. Von der derzeit erprobten Kombination mit antiviralen Nukleosidanaloga – mit Lamivudin (EPIVIR) bei Hepatitis B und Ribavirin (VIRAZOLE) bei Hepatitis C – erhofft man sich bessere Ansprechraten als unter INFα allein.36,37 Solche Behandlungen sind außerhalb von Studienprotokollen nicht zu empfehlen. Monotherapie mit Ribavirin senkt zwar die Transaminasen, bleibt aber ohne Einfluß auf die Virämie.38 Unter Lamivudin allein sinkt die HBV-DNA in einen nicht meßbaren Bereich. Der Marker steigt nach Absetzen meist wieder an.39 Prophylaxe mit Lamivudin nach Lebertransplantation wegen Hepatitis-B- bedingter Zirrhose wird derzeit klinisch geprüft. Ob eine Verringerung des hepatischen Eisens mittels Aderlaß die Ergebnisse der Hepatitis-C-Therapie mit INFα verbessert, ist fraglich.10 Gleichzeitige Anwendung von Ursodeoxycholsäure (URSOCHOL u.a.) oder Azetylzystein (FLUIMUCIL u.a.) bleibt ebenfalls klinischen Studien vorbehalten.

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Die meisten Patienten leiden in Abhängigkeit von der Dosis unter unerwünschten Anwendungsfolgen. Bis zu 10% brechen deshalb die Behandlung ab.40 Grippeähnliche Symptome entstehen regelmäßig zwei bis acht Stunden nach der Injektion und lassen sich durch gleichzeitige Einnahme von Parazetamol (BENURON u.a.) und Verschieben der Injektion auf den Abend vermindern. Bei einem Teil verschwinden die Beschwerden im Laufe der Behandlung. Bei jedem Dritten fällt die Zahl der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen ab. Das Blutbild ist engmaschig, anfangs alle zwei Wochen zu kontrollieren. Leukopenie unter 2.000/µl und Thrombopenie unter 30.000/µl zwingen bei 5% zum Abbruch. Reversibler Haarausfall ist häufig. 1% leiden unter schweren Depressionen, Krampfanfällen und Schilddrüsenfunktionsstörungen (oft im Rahmen einer Autoimmunthyreoiditis). Die Bedeutung neutralisierender Antikörper gegen Interferon, die sich bei 7% bis 20% der Patienten nachweisen lassen,3 bleibt auch hinsichtlich Therapieversagen zu prüfen.

Vorsicht ist geboten bei koronarer Herzerkrankung: INFα kann Angina-pectoris-Anfälle auslösen. Bei Patienten mit Zirrhose, besonders durch Hepatitis B, besteht Gefahr des lebensbedrohlichen Leberversagens. Bei dekompensierter Leberzirrhose darf INFα nicht angewendet werden. Dies gilt auch für Autoimmunerkrankungen, vor allem die Autoimmunhepatitis, die sich unter INFα dramatisch verschlechtern können. Schwangere, Tumorkranke und Patienten mit Psychose oder Depression in der Vorgeschichte sollen kein Interferon erhalten.

FAZIT: Einer wirksamen Behandlung der chronischen viralen Hepatitis kommt aufgrund der schlechten Langzeitprognose große Bedeutung zu. Die derzeit zur Verfügung stehenden Alpha-Interferone (INTRON A, ROFERON-A) hemmen bei einer begrenzten Zahl von Patienten die Virusvermehrung: bei 25% bis 40% der an chronischer Hepatitis B und ca. 20% bei der an Hepatitis C Erkrankten. Somit bleibt bei der Mehrzahl der Patienten ein möglicher Nutzen aus. Für die Behandlung der Hepatitis B – nicht der Hepatitis C – gibt es erste Hinweise auf günstige Beeinflussung von Langzeitmorbidität und Lebenserwartung durch therapeutisch erreichte Serokonversion (Verschwinden von HBeAg). Die Kosten für Interferon alpha sind hoch: je nach Dosis ab 1200 DM monatlich. Zuverlässige Standards für Behandlungsdauer und Höhe der Dosis fehlen. Unerwünschte Wirkungen treffen nahezu alle Patienten und zwingen unter Umständen zum Absetzen.