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Neu auf dem Markt

ANTIEPILEPTIKUM TIAGABIN (GABITRIL) -
"JUWEL"1 ODER WERBEGLANZ?

Nach 20jähriger Innovationspause kommt mit Tiagabin (GABITRIL) das fünfte neue Antiepileptikum der 90er Jahre zur Zusatzbehandlung therapieresistenter fokaler Anfälle auf den Markt. Krampfanfälle lassen sich bei jedem dritten Epileptiker trotz Einnahme mehrerer Antikonvulsiva nicht ausreichend kontrollieren. Die in Firmenunterlagen dargestellte Ansicht, "Tiagabin könnte sich als ,Juwel' entpuppen"1, schürt Erwartungen in den neuen Stoff. Diese richteten sich zuvor auf Vigabatrin (SABRIL, a-t 4 [1992], 34), Lamotrigin (LAMICTAL, a-t 8 [1993], 78), Gabapentin (NEURONTIN, a-t 5 [1995], 51) und Felbamat (TALOXA, a-t 9 [1995], 92).

WIRKPRINZIP: Mangel an Gamma-Aminobuttersäure (GABA), dem wichtigsten hemmenden Überträgerstoff des Gehirns, gilt als eine mögliche Ursache erhöhter Krampfbereitschaft. Viele Antiepileptika beeinflussen die GABA-Konzentration, so auch Tiagabin, dem ein "ganz neuartiger Wirkmechanismus"1 zugeschrieben wird: Es hemmt die Wiederaufnahme des Transmitters aus dem synaptischen Spalt in Nerven- und Gliazellen. Dadurch steht - wie z.B. auch unter Vigabatrin oder Valproinsäure (ORFIRIL u.a.), die den Abbau von GABA hemmen - mehr GABA zur Bindung an postsynaptische, die neuronale Erregbarkeit dämpfende Rezeptoren zur Verfügung. Unerwartet komplexe Folgen erscheinen jedoch möglich, da über präsynaptische GABA-Rezeptoren auch andere Neurotransmitter beeinflusst werden.2

KLINISCHE ERFAHRUNGEN: Lediglich eine Studie liegt vollständig veröffentlicht vor. Nach einer offenen Vorlaufphase erhalten nur die Patienten, die zuvor auf die Neuerung ansprechen (mindestens 25%ige Reduktion der Anfallshäufigkeit) und die Störwirkungen tolerieren, sieben Wochen lang entweder Tiagabin (bis zu 52 mg täglich) oder Scheinmedikament zusätzlich zur gewohnten antiepileptischen Medikation. Anschließend wechseln die Gruppen (Cross-over-Design).4 Von ursprünglich 94 Teilnehmern der offenen Phase, darunter 51 mit sekundär generalisierten Anfällen, werden 46 in die Doppelblindphase aufgenommen und 42 statistisch ausgewertet. Tiagabin vermag demnach die Anzahl komplex fokaler Anfälle und sekundärer Generalisationen bei 26% (11 von 42) bzw. bei 63% (17 von 27 verbleibenden Personen mit zusätzlichen sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen) mindestens zu halbieren. Bezieht man das Ergebnis jedoch auf alle 94 bzw. 51 Patienten, profitieren nur noch 12% bzw. 33%. Den 11 Epileptikern mit einer mindestens 50%igen Besserung komplexer Anfälle stehen ebenso viele gegenüber, deren Zustand sich verschlechtert.

Auf der gemeinsamen Auswertung dieser und vier anderer Studien, davon eine weitere im oben dargestellten Design, beruhen die wesentlichen klinischen Erfahrungen als Zusatzantiepileptikum: Von etwa 1.000 Teilnehmern gehen drei Viertel in die statistische Auswertung ein.5 Knapp jeder Vierte spricht auf Tiagabin im Sinne einer Halbierung der Anfallshäufigkeit an, auf Plazebo jeder Zehnte. Insgesamt nehmen innerhalb von vier Wochen partielle Anfälle bei der Hälfte der Anwender um bis zu 25% ab, sekundär generalisierte tonisch-klonische Krämpfe um bis zu 35%.1 Längerfristige Untersuchungen und mehrere kleinere Studien, in denen Tiagabin als Monotherapie erprobt wird, sind, wenn überhaupt, nur als Abstract oder Zusammenfassung in Supplementbänden zu einem Tiagabin-Symposium oder Kongressen veröffentlicht. Bis zu 70% der Teilnehmer scheiden vor allem wegen mangelnder Wirksamkeit oder unerwünschter Wirkungen vorzeitig aus.1,6

STÖRWIRKUNGEN: Die in der Werbung hervorgehobene "besonders gute Verträglichkeit"9 steht im Widerspruch zur Datenlage: Neun von zehn Epileptikern klagen unter Tiagabin über unerwünschte Effekte. Jede siebte Störwirkung wird als schwer eingestuft.7 Besonders häufig kommen Schwindel (bis 35%), Somnolenz (25%), Schwäche (24%), Kopfschmerzen (23%), Tremor (20%), Nervosität (15%) sowie Konzentrations- oder Denkstörungen (13%) vor. Jeder Zwanzigste erleidet eine Depression. Übelkeit und Durchfall treten ebenfalls häufig auf.7 Fleckige Einblutungen in Haut und Schleimhäute (Ekchymosen) sind beschrieben.3

Britische Neurologen berichten über nicht konvulsiven Status epilepticus bei drei von sechs Patienten einer Multizenterstudie nach Dosiserhöhung auf 48 mg bzw. 60 mg täglich, der nach Dosisreduktion bzw. Absetzen abklingt. Sie ziehen paradoxe Epilepsie-fördernde Effekte in Betracht.8

Im Tierversuch lösen größere Mengen Tiagabin bei weiblichen Ratten hepatozelluläre Adenome aus.3

Laut Werbung gibt es "keine klinisch relevanten Wechselwirkungen".9 Gleichzeitige Einnahme anderer Antiepileptika wie Phenytoin (PHENHYDAN u.a.) oder Carbamazepin (TEGRETAL u.a.) beschleunigt jedoch den Abbau von Tiagabin und verkürzt dessen Plasmahalbwertszeit von etwa acht auf zwei bis drei Stunden, so dass eine Verdopplung der Tageserhaltungsdosis erforderlich wird (30 mg bis 50 [bis 70] mg statt 15 bis 30 mg).3

KOSTEN: Tiagabin (GABITRIL, 301 DM/Monat) verteuert die antiepileptische Zusatzbehandlung therapieresistenter fokaler Anfälle selbst in einer eher niedrigen Tagesdosis von 30 mg um rund 30% im Vergleich zu den Neueinführungen der letzten Jahre Gabapentin (NEURONTIN, 225 DM/Monat bei täglich 1200 mg), Lamotrigin (LAMICTAL 100, 239 DM/Monat bei täglich 200 mg) und Vigabatrin (SABRIL, 253 DM/Monat für täglich 2000 mg).

FAZIT: Tiagabin (GABITRIL), das fünfte Zusatzantiepileptikum der 90er Jahre zur Behandlung therapieresistenter partieller Anfälle, variiert ein altes Wirkprinzip, das auf Erhöhung der Konzentration des hemmenden Überträgerstoffes Gamma-Aminobuttersäure (GABA) im synaptischen Spalt beruht. Jeder Vierte spricht auf den GABA-Wiederaufnahmehemmer im Sinne einer Halbierung der Anfallshäufigkeit an, im Vergleich zu jedem Zehnten unter Scheinmedikament. Solche Ergebnisse sind auch nach anderen neuen Add-on-Antiepileptika zu erwarten. Neun von zehn Anwendern klagen über vorwiegend zentralnervöse Störwirkungen wie Schwindel oder Somnolenz.

Ärgerlich sind die desinformierende Einführungswerbung und das Fehlen von Vergleichsuntersuchungen mit anderen neueren Antiepileptika, die Voraussetzung für eine rationale Arzneimittelauswahl sind.


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