BLUTHOCHDRUCK: ZUR
STELLUNG VON KALZIUMANTAGONISTEN

Nach fast 30-jährigem Gebrauch von Kalziumantagonisten in der Hochdrucktherapie werden jetzt endlich Interventionsstudien mit klinisch relevanten Endpunkten und aktiver Behandlung in den Kontrollgruppen veröffentlicht. Der Publikation von STOP* 2 im vergangenen Dezember (a-t 1999; Nr. 12: 127) folgen jetzt zwei Untersuchungen mit Diltiazem (DILZEM u.a.) und Nifedipin GITS** (hierzulande nicht erhältliche Retardformulierung, USA: PROCARDIA XL).1,2 Den Abstracts zu Folge sollen die beiden Kalziumantagonisten kardio- und zerebrovaskuläre Folgeerkrankungen des Hochdrucks "ebenso wirksam" verhindern wie die Standardbehandlung mit Diuretika oder Betablockern. Die Daten selbst legen eine vorsichtigere Interpretation nahe.

An der größeren, offenen Studie (NORDIL*)1 nehmen knapp 11.000 Patienten zwischen 50 und 74 Jahren mit diastolischem Blutdruck von 100 mmHg oder höher teil. Der Blutdruck soll unter 90 mmHg sinken. Für die Interventionsgruppe sind primär täglich 180 mg bis 360 mg Diltiazem vorgesehen, bei nicht ausreichender Wirksamkeit zusätzlich ein ACE-Hemmer, als dritte Stufe ein Diuretikum oder ein Alphablocker und als vierte jedes andere Antihypertensivum. Patienten der Kontrollgruppe nehmen einen Betablocker oder ein Diuretikum ein, bei nicht ausreichender Wirksamkeit eine Kombination aus beiden, als drittes Mittel einen ACE-Hemmer oder Alphablocker und als vierte Stufe jedes weitere Antihypertensivum außer einem Kalziumantagonisten.

An INSIGHT*2 haben 6.300 Patienten zwischen 55 und 88 Jahren mit Blutdruckwerten von 150/95 mmHg und höher oder isoliertem systolischen Hochdruck von mindestens 160 mmHg teilgenommen. Das Stufenschema der Doppelblindstudie sieht zunächst täglich 30 mg retardiertes Nifedipin, in der Kontrollgruppe 25 mg Hydrochlorothiazid plus 5 mg Amilorid (MODURETIK u.a.) vor. Auf der zweiten Stufe wird die Dosis jeweils verdoppelt, auf der dritten ein Betablocker oder ein ACE-Hemmer ergänzt. Dosisverdoppelung des zweiten Antihypertensivums und zusätzlich jedes weitere außer Kalziumantagonist oder Diuretikum folgen als vierte und fünfte Behandlungsstufe.

Den kombinierten primären Endpunkt bilden in beiden Studien kardio- und zerebrovaskuläre Todesfälle sowie nicht tödliche Schlaganfälle und Herzinfarkte, in INSIGHT wird zusätzlich Herzinsuffizienz erfasst.

 In keiner der beiden Studien findet sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Vergleichsgruppen hinsichtlich der primären Endpunkte. Die Rate pro 1.000 Patienten pro Jahr liegt unter Diltiazem bei 16,6, unter Nifedipin bei 18,5 und in den Kontrollgruppen bei 16,2 bzw. 16,5. Die Befürchtungen über negative Auswirkungen von Kalziumantagonisten werden somit nicht bestätigt. Sie lassen sich aber auch nicht mit hinreichender Sicherheit ausräumen, da keine der beiden Untersuchungen als Äquivalenzprüfung angelegt war. Bleibt in Studien, die auf Feststellung der Überlegenheit eines Regimes angelegt sind, eine Differenz aus, kann nicht mit der üblicherweise akzeptierten Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% auf Gleichwertigkeit geschlossen werden.3 In der INSIGHT-Studie wird nachträglich, aber vor Entblindung der Daten, eine Auswertung auf Äquivalenz ergänzt. Sie hat als sekundäre Analyse nur beschränkte Aussagekraft.

 In INSIGHT lässt sich sowohl beim primären Zielkriterium als auch bei den sekundären Endpunkten tödliche Herzinfarkte sowie Herzinsuffizienz ein Trend zu Gunsten des Diuretikums im Vergleich zu Nifedipin erkennen. Eine ähnliche Tendenz zu Gunsten von Standardantihypertensiva ist auch in NORDIL in der Subgruppe der Diabetespatienten (vgl. a-t 1998; Nr. 4: 44, 1998; Nr. 9: 82) zu beobachten. Nach einer jetzt auf einem Kardiologenkongress vorgestellten Metaanalyse von neun randomisierten Studien einschließlich NORDIL, INSIGHT und STOP 2 soll sich unter lang wirkenden Kalziumantagonisten das Herzinfarkt- oder Herzinsuffizienzrisiko gegenüber Betablockern, Diuretika oder ACE-Hemmern um jeweils mehr als 25% erhöhen.4,5 Die Schlaganfallshäufigkeit scheint umgekehrt unter Diltiazem etwas geringer.1

 Komedikation mit Standardantihypertensiva in den Interventionsgruppen kann potenzielle Unterschiede zwischen den Therapiestrategien maskiert haben. Genauere Daten zur Häufigkeit und Verteilung der Komedikation in den Gruppen fehlen in beiden Studien. In INSIGHT wird der Gebrauch von Betablockern oder ACE-Hemmern nur summarisch für die Gesamtstudie mitgeteilt. Aus den Angaben in NORDIL lässt sich nur entnehmen, dass Diuretika, Betablocker und ACE-Hemmer in der Prüfgruppe häufig verwendet, Kalziumantagonisten in der Kontrollgruppe dagegen weitgehend vermieden werden. Über die Monotherapie sagen die Studienergebnisse somit nichts aus.

 Die relativ hohen Abbruchraten unter Diltiazem (23%) und Nifedipin (40%) - in beiden Studien höher als in den jeweiligen Kontrollgruppen (7% bzw. 33%) - können ebenfalls Unterschiede nivelliert haben und so Gleichwertigkeit vortäuschen. Per-Protokoll-Analysen und Auswertungen der ausgeschlossenen Patienten, wie sie für Äquivalenzstudien gefordert werden,6 fehlen in NORDIL völlig und werden in INSIGHT nur bruchstückhaft mitgeteilt.

FAZIT: Die beiden großen randomisierten Studien NORDIL und INSIGHT finden keinen signifikanten Unterschied zwischen den Kalziumantagonisten Diltiazem (DILZEM u.a.) bzw. retardiertem Nifedipin (GITS, USA: PROCARDIA XL) und Standardantihypertensiva hinsichtlich kardiovaskulärer Folgeerkrankungen und Sterblichkeit bei Bluthochdruck. Hinreichende Sicherheit für den Umkehrschluss auf Gleichwertigkeit bieten die beiden Studien jedoch nicht. Die preiswerten Diuretika und Betablocker bleiben weiterhin Mittel der ersten Wahl.

Die zusätzliche Einnahme von Diltiazem scheint nach den Ergebnissen der NORDIL-Studie bei Patienten ohne Diabetes vertretbar. Wegen der höheren Rate tödlicher Herzinfarkte und Herzinsuffizienz unter retadiertem Nifedipin sowie bei Diabetespatienten unter Diltiazem bleiben Bedenken. In dieselbe Richtung weist eine aktuelle Metaanalyse, nach der Herzinfarkte und Herzinsuffizienz unter lang wirkenden Kalziumantagonisten gegenüber anderen Antihypertensiva etwa um ein Viertel zunehmen. Weitere Klärung auch hinsichtlich Schlaganfällen ist von großen Langzeituntersuchungen wie der ALLHAT***-Studie zu erwarten.