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Therapiekritik

FLUVASTATIN (CRANOC U.A.) JETZT MIT ENDPUNKT-STUDIE?

Für die CSE-Hemmer Pravastatin (PRAVASIN) und Simvastatin (DENAN, ZOCOR) ist ein langfristiger klinischer Nutzen in der Sekundärprävention des Herzinfarktes belegt (a-t 2000; 31: 102-3).1,2 Ein Vorteil der cholesterinsenkenden Therapie in der Akutphase nach dem Ereignis ist weniger gesichert (a-t 2001; 32: 50- 1).3 Auf angiografisch festgestellte Restenosierungen im ersten halben Jahr nach koronarer Angioplastie (PTCA) haben Statine in mehreren Studien keinen Einfluss.4-6 Bei längerer Nachbeobachtung über zwei Jahre deutet sich in der REGRESS*-Studie mit Pravastatin jedoch auch für Patienten nach PTCA ein Schutz vor Restenosierungen an.7 In einer jetzt publizierten plazebokontrollierten doppelblinden Langzeitstudie (LIPS*) nehmen 1.677 Patienten, die eine erste erfolgreiche perkutane koronare Intervention hinter sich haben, ab Entlassung aus der Klinik drei bis vier Jahre lang zweimal täglich 40 mg Fluvastatin (CRANOC, LOCOL) oder Plazebo ein. Das Gesamtcholesterin liegt bei Studienbeginn zwischen 135 mg/dl und 270 mg/dl. 44% der Teilnehmer haben einen Herzinfarkt in der Vorgeschichte.8

Gemessen an der Rate erneuter Interventionen an gleicher Gefäßstelle hat auch in dieser Studie die Statintherapie keinen Einfluss auf Restenosierungen im ersten halben Jahr nach dem Eingriff. Das primäre Zielkriterium - ein kombinierter Endpunkt aus Re-Interventionen, Myokardinfarkt und kardialem Tod - wird bei Studienende unter Fluvastatin signifikant seltener erreicht als unter Plazebo (21,4% vs. 26,7%; Number needed to treat [NNT]Jahr = 147). Die Differenz beruht hauptsächlich auf häufigeren Re-Interventionen unter Plazebo. Herzinfarktrate, kardiale Sterblichkeit und Gesamtsterblichkeit unterscheiden sich nicht signifikant.

Anders als in der LIPID**- und CARE**-Studie, in denen Patienten mit niedrigen Ausgangs-LDL-Werten (unter 135 bzw. 125 mg/dl) von einer Statinbehandlung nicht profitieren, ergibt sich in LIPS ein signifikanter Vorteil durch Fluvastatin für den kombinierten Endpunkt in dieser Subgruppe.8 In der LIPID-Studie wird jedoch ein härterer Endpunkt (Herzinfarkt oder Tod durch koronare Herzkrankheit) geprüft, und die Subgruppe ist etwa dreimal so groß.1

Bei 1,2% steigen die Transaminasen unter Fluvastatin auf mehr als das Dreifache der oberen Norm. Rhabdomyolysen werden nicht beobachtet. Dies ist bei der Seltenheit der schweren Komplikation und der Studiengröße auch nicht unbedingt zu erwarten. Über weniger schwere Myopathien wird nicht berichtet.8

In die im April 1996 begonnene, von Novartis koordinierte und finanzierte Studie wurde im Oktober 1998 der letzte Patient aufgenommen. Nur einen Monat später erschien die dritte Sekundärpräventionsstudie mit einem Statin (LIPID),1 die wie die bereits 1994 veröffentlichte 4-S- Studie2*** einen klaren Nutzen für Herzinfarktpatienten nachweist. Eine plazebokontrollierte Statinstudie unter Teilnahme dieser Patienten war unseres Erachtens spätestens im November 1998 ethisch nicht mehr zu rechtfertigen. Spätestens ab diesem Zeitpunkt hätte Fluvastatin in einer Äquivalenzstudie direkt mit Pravastatin oder Simvastatin verglichen werden müssen. Nur so hätte sichergestellt werden können, dass der Kenntnisstand zu dieser Statinvariante sinnvoll erweitert und der Kontrollgruppe eine wirksame Therapie nicht vorenthalten wird.

 Bei der LIP-Studie handelt es sich um eine Marketing-Studie, die wegen ihres zur Zeit der Durchführung ethisch und wissenschaftlich nicht mehr vertretbaren plazebokontrollierten Designs keinen relevanten Erkenntniszuwachs bringt.

 Langzeiteinnahme von Fluvastatin (CRANOC, LOCOL) nach perkutaner koronarer Intervention mindert die Häufigkeit erneuter Eingriffe gegenüber Plazebo. Ein Einfluss auf Herzinfarktrate und Sterblichkeit ist nicht belegt, die Wirksamkeit im Vergleich mit besser geprüften Statinen wie Pravastatin (PRAVASIN) nicht bekannt.

 Restenosierungen im ersten halben Jahr nach dem Eingriff werden wie auch in anderen Statinstudien nicht verhindert.

 Nach der LIP-Studie scheinen auch Patienten mit niedrigen LDL-Werten zu profitieren. Dies steht im Widerspruch zu früheren Studien, darunter eine größere mit härterem Endpunkt.

 Für Pravastatin und Simvastatin (DENAN, ZOCOR) liegen größere und längere Sekundärpräventionsstudien vor sowie Nutzenbelege hinsichtlich der Gesamtsterblichkeit. Sie bleiben Mittel der Wahl.



*

LIPS = Lescol Intervention Prevention Study;
REGRESS = Regression Growth Evaluation Statin Study

**

CARE = Cholesterol And Recurrent Events;
LIPID = Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease;

***

4-S = Scandinavian Simvastatin Survival Study



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