HORMONE BEI BESCHWERDEN DER WECHSELJAHRE NOCH ZU RECHTFERTIGEN?

Trotz der negativen Nutzen-Schaden-Bilanz* der Langzeiteinnahme von konjugierten Östrogenen plus Medroxyprogesteronazetat (CLIMOPAX u.a.) in der WHI**-Studie blieb die Behandlung von Beschwerden der Wechseljahre - bei Beschränkung auf die niedrigste effektive Dosis und kürzestmögliche Dauer - eine zugelassene1 und auch empfohlene2 Indikation für die Hormontherapie. Ein definitives zeitliches Limit fehlt in den Fachinformationen.1 Ein Einnahmeintervall ohne Zunahme schwerwiegender Risiken gibt es nach den Daten der WHI-Studie zudem nicht: Bereits im ersten Jahr steigt die Gefahr venöser Thromboembolien sowie von Herzinfarkten (a-t 2002; 33: 81-3).

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Nach der WHI-Studie erkranken von 1 Millionen gesunder Frauen, die Hormone gegen Wechseljahresbeschwerden einnehmen, pro Jahr je 800 zusätzlich an Brustkrebs bzw. Schlaganfall, 700 zusätzlich an koronarer Herzkrankheit und 1.800 zusätzlich an venösen Thromboembolien sowie 500 weniger an Hüftfrakturen und 600 weniger an kolorektalen Tumoren.

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WHI = Women's Health Initiative

Unzureichend geklärt ist bislang, welche Folgen das Absetzen der Hormone hat. Die Autoren der WHI-Studie haben die durch den vorzeitigen Stopp entstandene Situation genutzt und die zu diesem Zeitpunkt noch aktiv teilnehmenden Frauen, die mehr als die Hälfte der ursprünglich aufgenommenen Teilnehmerinnen ausmachen (9.351 von 16.608; 56%), zu ihren Erfahrungen nach Absetzen der Studienmedikation befragt. Acht bis zwölf Monate nach Studienstopp senden sie den Frauen einen Fragebogen zu, in dem nach Wechseljahresbeschwerden wie Hitzewallungen, nach Angst, Depression sowie nach den Bewältigungsstrategien, darunter auch erneute Hormoneinnahme, gefragt wird. 89,9% der Frauen antworten.3

Die Studienmedikation war zum Zeitpunkt des Stopps durchschnittlich 5,7 Jahre lang eingenommen worden. Alle im Fragebogen angesprochenen Beschwerden treten nach Absetzen der Hormone häufiger auf als nach Absetzen von Plazebo. Besonders deutlich ist der Unterschied mit 21% vs. 5% bei vasomotorischen Beschwerden wie Hitzewallungen und Nachtschweiß (adjustiertes Odds-Ratio [OR] 5,82; 95% Vertrauensintervall [CI] 4,92-6,89). Betroffen sind hauptsächlich Teilnehmerinnen, die schon bei Studienaufnahme unter Hitzewallungen und Nachtschweiß litten: Diese Frauen klagen nach Absetzen von Verum zu 56% über vasomotorische Beschwerden im Vergleich zu 21% nach Absetzen des Scheinmedikaments. Wiederkehren der Symptomatik kommt zwar bei jüngeren Frauen häufiger vor, betrifft aber auch von den über 70-Jährigen noch 47% (vs. 16% nach Absetzen von Plazebo). Ähnliches gilt mit weniger ausgeprägten Unterschieden auch für Schmerzen und Gelenksteifigkeit. Darunter leiden nach Stopp der Hormoneinnahme 37% im Vergleich zu 22% nach Stopp des Scheinmedikaments (OR 2,16; 95% CI 1,95-2,40). Unter den bei Studienbeginn bereits betroffenen Frauen klagen 55% darüber (vs. 38% im vormaligen Plazeboarm).3 Die Zuordnung von Schmerzen und Steifigkeit zum Hormonstatus ist allerdings bisher wenig gesichert. Zumindest ein Teil könnte auch altersbedingt sein.

HORMONTHERAPIE: DIE BOTSCHAFT KOMMT NICHT AN Nach Bekanntwerden der Ergebnisse aus der WHI-Studie, dass die peri- und postmenopausale Hormoneinnahme mehr schadet als nutzt (a-t 2002; 33: 81-3), haben nach einer 2003 durch das FORSA-Institut durchgeführten repräsentativen telefonischen Befragung von 6.000 Frauen weniger als 30% der über die Daten informierten Frauen die Anwendung beendet. Als häufigster Grund für das Fortsetzen der Hormontherapie wird die Nutzen-Risiko-Einstufung durch den Arzt genannt.9 Und die ist bei einem beträchtlichen Teil der Frauenärzte auch nach Abbruch der WHI-Studie 2002 und Publikation der Million Women Study 2003 unverändert positiv:

Nach einer aktuellen Untersuchung des Wissenschaftlichen Instituts der AOK (WIdO)10 ist gut ein Drittel der befragten 401 niedergelassenen Gynäkologen weiterhin der Meinung, dass Hormone zur Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen geeignet sind. Ebenso viele denken, dass sich damit das Risiko einer Demenz mindern lasse (vgl. a-t 2003; 34: 64). Dass die Einnahme von Hormonen depressive Verstimmungen bessert, glauben sogar 86% (vgl. a-t 2003; 34: 55). Andererseits halten 79% die Risiken der Hormontherapie für überbewertet. Nur 67% sind der Ansicht, dass die Therapie so kurz wie nötig sein sollte. 43% meinen, dass gegenwärtig zu wenig Frauen in Deutschland Hormone erhalten.10 Diese den derzeitigen Kenntnisstand weitgehend ignorierende Sichtweise lässt sich vermutlich auch darauf zurückführen, dass als führende Informationsquellen zum Thema Hormonbehandlung die durch Werbung (mit)finanzierte Zeitschrift Frauenarzt (92%), das Kollegengespräch (89%) und die Fachgesellschaft (87%) genannt werden. Bei der Fortbildung dominieren von Herstellern ausgerichtete Veranstaltungen mit 42%. Auch bei einigen anderen der aufgeführten Fortbildungsmöglichkeiten dürfte die Industriebindung beträchtlich sein (z.B. Veranstaltung Berufsverband/Fachverband der Frauenärzte/DGGG; 12%).10

Die pharmazeutische Industrie aber versucht seit Bekanntwerden der negativen Nutzen-Risiko-Bilanz der Hormontherapie, die Risiken zu verharmlosen, indem sie beispielsweise die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf deutsche Verhältnisse anzweifelt oder das absolute Maß der Risikoerhöhung als im Vergleich zu sonstigen Lebensrisiken gering darstellt (vgl. a-t 2002; 33: 97-8).10

In einem jetzt von Dr. Kade versandten Rundschreiben ("Hormontherapie: Die Lehren aus den großen Studien")11 behauptet die Firma, dass "bei Verwendung der physiologischen Hormone Estradiol (transdermal appliziert) und natürlichem mikronisierten Progesteron die ... Risiken nicht bestehen". Randomisierte kontrollierte Langzeitstudien, die die Sicherheit dieser Hormone/Applikationsarten belegen, gibt es jedoch nicht. In der Million Women Study, der größten epidemiologischen Untersuchung zum Einfluss verschiedener Typen der Hormontherapie auf das Brustkrebsrisiko, unterscheiden sich die verschiedenen Östrogene oder Gestagene bzw. Applikationsformen der Östrogene nicht wesentlich (a-t 2003; 34: 80). Jeweils etwa ein Drittel der befragten Frauenärzte bezweifelt aber, dass das Brustkrebsrisiko bei oraler und transdermaler Anwendung bzw. unter konjugierten equinen Östrogenen und Estradiol gleich oder der Einfluss verschiedener Gestagenkomponenten vergleichbar sei.10

Irreführend ist auch die immer wieder geführte akademische Diskussion über den Mechanismus, wie Hormone Brustkrebs fördern - maligne Transformation oder Promotion - zuletzt in einem "Mini-Review"12 von Ärzten der Charité ("Hormonersatztherapie kann keinen Krebs auslösen, allenfalls bereits vorhandene Tumoren im Wachstum stimulieren"13), der in der Laienpresse vielfach als Entwarnung interpretiert wird (z.B. "Hormone lösen keinen Krebs aus"14). Fakt ist: Brustkrebs kommt unter Hormoneinnahme signifikant häufiger vor als unter Plazebo. Die Karzinome sind bei Diagnose zudem weiter fortgeschritten, und die Brustkrebssterblichkeit ist unter Hormonen möglicherweise erhöht (a-t 2004; 35: 101-2). Eine Arbeitsgruppe der WHO stuft die kombinierte Hormontherapie jetzt als humankarzinogen ein und vermutet unter anderem direkte genotoxische Effekte.15

Unter den alternativen nichtmedikamentösen Strategien zur Behandlung der Beschwerden sind die mit Erfolgsangaben von über 90% anscheinend wirksamsten der Gebrauch von Fächern, Ventilatoren oder Klimaanlagen, Selbsthilfetechniken wie Yoga, Baumwollkleidung oder Kleidung in Schichten ("Zwiebelschalenprinzip") sowie häufigeres "unter Leute Gehen". Pflanzliche Präparate (Phytoöstrogene) gehören mit Erfolgsangaben von 72% zu den weniger hilfreichen Methoden.

Als Querschnittsbefragung nur eines Teils der ursprünglich randomisierten Frauen ist die Aussagekraft dieser WHI-Nachauswertung wie die aller Beobachtungsstudien beschränkt. Besonders zurückhaltend sind die Erfolgsangaben zu den alternativen Bewältigungsstrategien zu interpretieren, da sie nicht auf kontrollierten Erfahrungen beruhen und die einzelnen Maßnahmen jeweils nur von einem kleinen Teil der Frauen versucht werden. Die Ergebnisse zur häufigen Wiederkehr von Wechseljahresbeschwerden nach Absetzen von Hormonen werden allerdings durch weitere, kleinere Beobachtungsstudien4-6 gestützt. Es handelt sich dabei durchweg um Untersuchungen mit Frauen, die wegen der Ergebnisse der WHI-Studie versucht haben, ihre Hormontherapie zu beenden. Auftreten von Menopausenbeschwerden nach Absetzen wird bei 30% bis 54% der Frauen beschrieben.4- 6 Wie in der WHI-Nachauswertung kommen auch in einer weiteren Umfrage belastende Symptome häufiger bei Frauen vor, die die Mittel ursprünglich zur Linderung von Wechseljahresbeschwerden eingenommen haben (37% vs. 26%).4 Wiederkehr dieser Beschwerden und ihre Behandlung wird zudem von den Verumanwenderinnen der WHI-Studie wie auch von den anderen befragten Hormonanwenderinnen als einer der Hauptgründe für Absetzschwierigkeiten bzw. erneute Einnahme angegeben.3,4,7,8 Ob Ausschleichen hilft, ist nicht gesichert. In zwei Studien sind Symptome bei langsamer Dosisreduktion nicht seltener als nach abruptem Absetzen.4,5

Die Dauer der Beschwerden bleibt offen. Nach einer der Umfragen sind sie bei mehr als 70% der Frauen offenbar auch mehrere Monate nach Absetzen immer noch belastend.4

Nach Daten aus der WHI-Studie muss mehr als die Hälfte der Frauen, die Sexualhormone gegen Beschwerden der Wechseljahre einnehmen, nach Absetzen mit Wiederkehr der Symptomatik rechnen.

Die Dauer der Beschwerden scheint nach anderen Beobachtungsdaten bei einem hohen Prozentsatz mindestens mehrere Monate zu betragen.

Es ist wahrscheinlich, dass die Therapie von Wechseljahresbeschwerden mit Hormonen diese Beschwerden bei einem Teil der Frauen nur auf einen späteren Zeitraum verschiebt.

Wiederkehr der Symptomatik scheint auch ein Hauptgrund für Absetzschwierigkeiten oder erneuten Hormongebrauch zu sein. Dies könnte die Empfehlung einer kürzest möglichen Dauer der Therapie konterkarieren und einer riskanten Langzeitanwendung Vorschub leisten.

Es ist dringend erforderlich, dass der Verlauf nach Absetzen einer Kurzzeittherapie von Wechseljahresbeschwerden in randomisierten kontrollierten Studien überprüft wird, insbesondere auch die Frage einer möglichen Abhängigkeit.

Beim derzeitigen Kenntnisstand sehen wir in der Kurzzeittherapie menopausaler Beschwerden mit Hormonen keine sinnvolle Option mehr.

	1	Wyeth: Fachinformation CLIMOPAX, Stand Aug. 2004
	2	North American Menopause Society: Estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: September 2003 position statement. http://www.menopause.org/positionstatement.pdf
	3	OCKENE, J.K. et al.: JAMA 2005; 294: 183-93
	4	GRADY, D. et al.: Obstet. Gynecol. 2003; 102: 1233-9
	5	HASKELL, S.G.: J. Women's Health 2004; 13: 438-42
	6	NESS, J. et al.: Maturitas; published online 26. Juli 2005
	7	LAWTON, B. et al.: BMJ 2003; 327: 845- 6
	8	BARBER, C.A. et al.: J. Women's Health 2004; 13: 975-85
	9	HEITMANN, C. et al.: Menopause 2005; 12: 405-11
	10	Wissenschaftl. Inst. d. AOK (WidO, Hrsg.): "Wechseljahre in der Hormontherapie", 2005, ISBN3-922093-37-X
	11	Dr. Kade: Rundschreiben vom 11. Juli 2005
	12	DIETEL, M. et al.: Human Reprod. 2005; 20: 2052-60
	13	Pressemitteilung der Charité vom 10. Aug. 2005
	14	Tagesspiegel vom 11. Aug. 2005
	15	COGLIANO, V. et al.: Lancet Oncology 2005; 6: 552-3

Autor: Redaktion arznei-telegramm - Wer wir sind und wie wir arbeiten

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