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RESTLESS LEGS (RLS):
NUN AUCH DOPAMINAGONISTEN ZUGELASSEN

Heftiger Bewegungsdrang vor allem in den Beinen, der meist durch quälende Missempfindungen ausgelöst wird, kennzeichnen das Restless- Legs-Syndrom (RLS). Die Beschwerden beginnen oder verschlechtern sich in Ruhe und lassen sich durch Bewegung vorübergehend bessern. Für die Diagnose wird außerdem gefordert, dass die Symptome vorwiegend am Abend oder in der Nacht auftreten. Bei stärker betroffenen Patienten ist oft das Ein- oder Durchschlafen erschwert.1 Bei 60% der RLS-Diagnosen scheinen symptomatische und damit potenziell kausal behandelbare Formen vorzuliegen, beispielsweise bedingt durch Eisenmangelanämie oder durch Medikamente wie Antidepressiva (a-t 2006; 37: 32).2

Die Ursache des idiopathischen Syndroms ist unklar. Eine Störung zentraler dopaminerger und opioiderger Neurotransmittersysteme sowie vermindertes zerebrales Eisen werden als pathogenetische Faktoren diskutiert.1,3 Seit gut 20 Jahren ist die Wirksamkeit dopaminerger Arzneimittel wie Levodopa bekannt.4 Sie werden in Leitlinien als Erstwahlmittel empfohlen.1,3 Vor sechs Jahren wurde Levodopa plus Benserazid (RESTEX, a-t 2000; 31: 83-4) in einigen europäischen Ländern bei idiopathischem und durch Niereninsuffizienz verursachtem RLS zugelassen. Die Nutzendokumentation ist unseres Erachtens allerdings nach wie vor unzureichend. Es fehlen insbesondere aussagekräftige kontrollierte Langzeitstudien. Seit April und Mai 2006 sind erstmals zwei Dopaminagonisten - Pramipexol (SIFROL) und Ropinirol (ADARTREL) - zur Behandlung des mittelgradigen bis schweren idiopathischen "Syndroms der unruhigen Beine" im Handel.

Das Restless-Legs-Syndrom hat sich in den letzten zehn Jahren von einer seltenen und unzureichend verstandenen zu einer der häufigsten und meist erforschten Bewegungsstörungen entwickelt.5 Die Klage, dass das Syndrom verkannt oder fehldiagnostiziert wird, mag im Einzelfall nach wie vor berechtigt sein. Inzwischen wird sie jedoch für kommerzielle Zwecke instrumentalisiert: Amerikanische Autoren weisen auf eine 2003 vom Ropinirolanbieter GlaxoSmithKline gestartete und in den Medien aufgegriffene Kampagne hin, die mit zweifelhaft hohen Prävalenzraten ("betrifft einen von zehn Erwachsenen in den USA"), dem Ruf nach mehr Diagnostik ("häufige, aber unterdiagnostizierte Krankheit"), Übertreibung des Nutzens von Ropinirol und Vernachlässigung möglicher unerwünschter Wirkungen die typischen Merkmale des Disease Mongering erfüllt (a-t 2002; 33: 71-2).6

EIGENSCHAFTEN: Ropinirol und Pramipexol sind nicht ergoline (ohne Ergotaminstruktur) D2/D3-Dopaminagonisten. Der Wirkmechanismus bei RLS ist unklar. Die bei dieser Indikation angestrebten Dosierungen sind deutlich niedriger als bei Morbus PARKINSON: Die Tageshöchstdosis beträgt 0,54 mg für Pramipexol und 4 mg für Ropinirol. In den Zulassungsstudien benötigen die Patienten im Durchschnitt 2 mg Ropinirol pro Tag. Die Dosis muss jeweils langsam auftitriert werden. Beide Mittel werden einmalig kurz vor dem Zubettgehen oder bis zu drei Stunden vorher eingenommen.7,8 In Einzelfällen wird, basierend auf klinischer Erfahrung, auch eine Aufteilung der Dosierungen empfohlen.1

WIRKSAMKEIT: Zu Pramipexol liegt keine einzige vollständig publizierte zulassungsrelevante Studie bei RLS vor, sodass der Nutzen nicht beurteilbar ist. Nach den Angaben in der Fachinformation zeigt sich in vier zwölfwöchigen Studien mit insgesamt etwa 1.000 Patienten ein starker Plazeboeffekt und ein zwar signifikanter, aber nur mäßiger Zusatznutzen des Verums: Die anhand einer 40-Punkte-Skala (IRLS*) gemessenen Beschwerden bessern sich unter Scheinmedikation von eingangs durchschnittlich 24 um gut 9 Punkte, unter Pramipexol zusätzlich um knapp 5 Punkte, entsprechend 50% des Plazeboeffektes. Bei 51% der Patienten unter Plazebo und 72% unter Verum hat sich der allgemeine Zustand (gemessen am CGI-I**) verbessert oder sehr verbessert.7

*  IRLS = International RLS Severity Skala, 10 Fragen zu Häufigkeit und Schwere der Symptome, Müdigkeit, Einfluss auf Stimmung und Aktivitäten des täglichen Lebens, für die jeweils 0 (= nicht vorhanden) bis 4 (= sehr schwer ausgeprägt) Punkte vergeben werden, maximal 40 Punkte; zu finden (mit Fehler in Frage 3) auf deutsch in der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie1; auf englisch unter http://www.mdvu.org/pdf/rls_rs.pdf.
**  CGI-I = Clinical Global Impression-Improvement, 7-Punkte-Skala von 1 = sehr verbessert bis 7 = sehr verschlechtert.

An den vier zwölfwöchigen zulassungsrelevanten Studien mit Ropinirol nehmen insgesamt 996 Patienten zwischen 18 und 79 Jahren mit idiopathischem RLS teil.9-12 Voraussetzung für die Aufnahme ist eine IRLS-Punktzahl von mindestens 15 und Beschwerden in mindestens 15 Nächten im vorangehenden Monat. Patienten mit tagsüber auftretenden behandlungsbedürftigen Symptomen sind ausgeschlossen. In den drei größeren Studien9-11 mit insgesamt 931 Patienten wird primär die Beschwerdebesserung geprüft. Der mittlere IRLS-Score sinkt unter Plazebo von eingangs 22 bis 25 um 8 bis 9,8, unter Ropinirol um weitere 2,5 bis 3,7 Punkte und damit um 30% bis 40% des Plazeboeffektes. Der Anteil der Patienten mit gebessertem oder deutlich gebessertem Allgemeinzustand (CGI-I) beträgt unter Scheinmedikament 40% bis 57%, unter Verum 53% bis 73%. In der vierten kleineren Schlaflaborstudie12 werden vorrangig die bei RLS häufig vermehrt auftretenden periodischen Beinbewegungen im Schlaf gemessen. Sie nehmen unter Ropinirol im Vergleich zu Plazebo ab. Der sekundär erhobene IRLS-Score unterscheidet sich hier mit einer Differenz von 1,2 Punkten bei Studienende fast gar nicht.12

Nur knapp die Hälfte der Studienteilnehmer, nämlich die mit initialem IRLS-Score von mindestens 24 Punkten, weisen nach Auffassung der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA ein behandlungsbedürftiges mäßiges bis schweres RLS auf.13,14 Unklar bleibt, wie die Behandlungsbedürftigkeit in der Praxis angemessen festgestellt werden soll.

Die Wirksamkeit dopaminerger Mittel bei RLS nimmt nach klinischer Erfahrung bei längerer Einnahme offenbar ab.15,16 Hinweise auf Wirkverlust finden sich für die bei RLS nicht zugelassenen ergolinen Dopaminagonisten Pergolid (PARKOTIL u.a.) und Cabergolin (CABASERIL) in publizierten einjährigen Studien.17,18 Auch in einer nicht vollständig publizierten 36-wöchigen Untersuchung verringert sich unter Ropinirol offenbar die Wirksamkeit in den letzten zwölf Wochen mit Zunahme der Symptomatik um durchschnittlich 4 Punkte auf der IRLS- Skala.19

Rebound, das Auftreten von RLS-Symptomen am frühen Morgen und Augmentation, der vorgezogene Beschwerdebeginn bereits am frühen Abend und die Ausbreitung auf zusätzliche Körperregionen, stellen wesentliche Komplikationen der dopaminergen Therapie des RLS dar (a-t 2000; 31: 83-4). Nicht nur unter Levodopa, sondern auch unter Dopaminagonisten einschließlich Pramipexol und Ropinirol ist Augmentation beschrieben.14,16,19 Die kontrollierten Zulassungsstudien zu den beiden Neuerungen sind jedoch zu kurz, um Ausmaß und Verlauf dieser Komplikation hinreichend einschätzen zu können. Aussagekräftige Vergleichsstudien mit Levodopa oder auch mit den off label gebrauchten Opioiden wie Oxycodon (OXYGESIC) und Antikonvulsiva wie Gabapentin (NEURONTIN u.a.) fehlen.

STÖRWIRKUNGEN: Das für Dopaminagonisten typische Nebenwirkungsspektrum ist zu erwarten (siehe a-t 2006; 37: 46-8). Auch unter den geringeren Dosierungen bei RLS tritt bei mehr als jedem Dritten unter Ropinirol und bei bis zu jedem Fünften unter Pramipexol Übelkeit auf. Obwohl beide Mittel den Schlaf verbessern sollen, sind Somnolenz (12%) und Erschöpfung (8%) unter Ropinirol bzw. Müdigkeit (bis 11%) und Schlaflosigkeit (8%) unter Pramipexol ebenfalls häufig. Mit Schwindel muss bei beiden Mitteln bei jedem zehnten Patienten gerechnet werden. Wie bei der PARKINSON-Therapie kommen Schlafattacken vor. Unter Pramipexol wurde auch bei Patienten mit RLS bereits über pathologische Spielsucht berichtet (siehe auch a-t 2000; 31: 56 und 2005; 36: 84).7,8,21

Dopaminagonisten beeinträchtigen die Blutdruckregulation. In den Kurzzeitstudien mit Ropinirol ist bei 0,8% der RLS-Patienten orthostatische Hypotonie beschrieben. Trotz des Ausschlusses von Patienten mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen kommt es bei 1% zur Synkope.21

KOSTEN: Die monatliche Therapie mit 2 mg/Tag Ropinirol (ADARTREL) kostet 72 € und damit ungefähr ein Viertel mehr als mit 0,35 mg/Tag Pramipexol (SIFROL; monatlich 56 €) und mehr als das Sechsfache von 125 mg/Tag Levodopa plus Benserazid (RESTEX; monatlich 11 €) als schnell freisetzende Zubereitung. Im Vergleich zur kombinierten Levodopatherapie mit zusätzlichem Retardpräparat (zusammen 25,86 €) ist fast das Dreifache auszugeben.

  • Für die seit April und Mai 2006 zur Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms erhältlichen Dopaminagonisten Pramipexol ((SIFROL) und Ropinirol ((ADARTREL) zeigt sich in 12-wöchigen Studien nur ein mäßiger Zusatznutzen im Vergleich zu Plazebo.
  • Mit Wirksamkeitsverlust nach längerer Einnahme ist zu rechnen. Langzeitdaten hierzu fehlen, ebenso Vergleichsstudien mit Levodopa plus Benserazid (RESTEX).
  • Eine wesentliche Komplikation langfristiger dopaminerger Therapie des RLS, die Verstärkung (Augmentation) der Beschwerden, ist auch unter Pramipexol und Ropinirol beschrieben. Ausmaß und zeitlicher Verlauf lassen sich aufgrund der beschränkten Zulassungsdaten bei beiden Agonisten derzeit nicht überblicken.
  • Mit den typischen Störwirkungen von Dopaminagonisten ist zu rechnen, insbesondere Übelkeit und Erbrechen sowie Schläfrigkeit.
  • Die Nutzendokumentation aller drei zugelassenen dopaminergen Arzneimittel bei RLS ist unzureichend, insbesondere im Hinblick auf die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit.
  • Patienten, für die eine Behandlung in Betracht gezogen wird, sind über diese Situation aufzuklären.
  • Da ein Vorteil der Dopaminagonisten nicht belegt ist, bleibt unseres Erachtens das preiswertere Levodopa/Benzerazid Mittel der ersten Wahl.

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