Einen "Quantensprung in der MS-Therapie" versprechen die Hersteller des rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörpers  Natalizumab (TYSABRI).1 Er soll entzündliche Aktivitäten verringern, indem
er an so genannte Integrine, Adhäsionsmoleküle auf der Oberfläche von Leukozyten, bindet. Die Wechselwirkung der Integrine mit anderen
Adhäsionsmolekülen, die durch Natalizumab gehemmt wird, spielt bei der Migration von Leukozyten in das Gewebe wie auch bei der Leukozytenpassage
der Blut-Hirn-Schranke eine Rolle.2
Nur drei Monate nach einer beschleunigten Zulassung in den USA musste Natalizumab im Februar 2005 wieder aus dem Handel gezogen werden: Drei von 3.000
Anwendern in klinischen Studien waren an progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) erkrankt.3,4 Zwei Patienten starben, ein dritter erlitt
schwere Behinderungen. Die PML wird durch das JC*-Virus, ein humanes Polyomavirus, ausgelöst, mit dem etwa 85% der Bevölkerung infiziert sind, das
von Gesunden jedoch unterdrückt wird und latent vor allem in Nieren und Lymphsystem überdauert.5,6 Die seltene, oft tödlich verlaufende
opportunistische Hirninfektion war bislang hauptsächlich bei Patienten mit AIDS und massiv Immunsupprimierten bekannt. Die initiale Symptomatik dieser
Enzephalopathie ähnelt MS-Symptomen.5 Erste Läsionen im Magnetresonanztomogramm (MRT) lassen sich unter Umständen ebenfalls
nicht von den Befunden bei MS unterscheiden, was eine frühzeitige Erkennung erschweren dürfte.7 Zurzeit kann weder das Erkrankungsrisiko
unter Natalizumab genau abgeschätzt werden noch sind eine wirksame Vorbeugung oder Behandlung bekannt.8 Nach Einschätzung von
Mitarbeitern der FDA sind weitere Erkrankungen an PML zu erwarten, wenn der Integrinhemmer auf den Markt zurückkehrt.9
* JC-Virus: benannt nach den Initialen des Patienten, bei dem das Virus erstmals isoliert wurde.
Inzwischen ist der Antikörper nicht nur wieder in den USA, sondern auch in Europa bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) zugelassen.
Die Zulassung ist in Europa allerdings beschränkt auf Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, die entweder trotz Behandlung mit einem Betainterferon
einen Schub erlitten haben oder mindestens zwei Schübe mit Fortschreiten von Behinderungen in einem Jahr.5 Es müssen darüber hinaus
ausgeprägte MRT-Befunde vorliegen. Natalizumab darf zudem nur zur Monotherapie verwendet werden, da zwei der an PML Erkrankten zusätzlich
Interferon beta 1a (AVONEX) angewendet hatten5,10 und der Dritte, ein Patient mit Morbus CROHN, zuvor verschiedene Immunsuppressiva eingenommen
hatte.7,11 Ob sich das Enzephalopathie-Risiko der Patienten durch die Einschränkung auf Monotherapie verringern lässt, ist jedoch
unklar.8 In den USA soll ein Verschreibungsprogramm mit zentraler Registrierung aller Patienten, in Europa die Verordnung nur durch "erfahrene" Ärzte
in Zentren mit MRT-Zugang die Sicherheit der Anwender erhöhen.5,8
Die schubförmige MS verläuft möglicherweise gutartiger als früher angenommen: Nach einer aktuellen kanadischen Beobachtungsstudie, die
knapp 1.600 nicht mit Immunmodulatoren behandelte Patienten mit dieser Erkrankungsform einschließt, vergehen bei der Hälfte der Betroffenen
mindestens 33 Jahre, bevor eine Gehhilfe benötigt wird.12 Aufgrund der hohen Variabilität der MS ist es jedoch nach wie vor schwierig, den
individuellen Verlauf zuverlässig zu prognostizieren.13,14 Der Nutzen einer immunmodulierenden Therapie wird dagegen oft überschätzt:
Betainterferone senken die Schubfrequenz etwa um ein Drittel. Die Wirksamkeit ist jedoch nur im ersten Anwendungsjahr hinreichend gesichert (a-t 2003; 34: 31). Ob Behinderungen hinausgezögert werden, ist unklar. Ähnliches gilt für
Glatiramerazetat (COPAXONE; a-t 2004; 35: 74 und 114-5).
EIGENSCHAFTEN: Die Pathophysiologie der MS ist nach wie vor nicht hinreichend geklärt. Der Erkrankung scheinen autoimmun vermittelte
Entzündungsreaktionen zu Grunde zu liegen. Natalizumab, ein IgG-Antikörper, beruht auf einem neuen Therapieprinzip. Der humanisierte Maus-
Antikörper bindet an α-4-Integrine, die auf allen Leukozyten, außer Neutrophilen, exprimiert werden.8 Dadurch wird die Wechselwirkung mit
Adhäsionsmolekülen gehemmt, die vor allem für die Migration von Leukozyten aus Gefäßen, beispielsweise ins ZNS, benötigt
wird.8
Im Gegensatz zu den teilweise selbst applizierbaren Interferonen muss Natalizumab alle vier Wochen über eine Stunde infundiert werden. In der Folge sollen
70% bis 80% der α-4-Integrine anhaltend blockiert sein. Der Antikörper hat eine lange Halbwertszeit von etwa 16 Tagen.5 Bei der empfohlenen
Dosis von jeweils 300 mg wird ein steady state nach einem halben Jahr erreicht.8 Erst etwa drei Monate nach Absetzen scheinen die biologischen Effekte
abzuklingen.7 Alter und Geschlecht beeinflussen die Pharmakokinetik offenbar nicht, wohl aber das Körpergewicht: Mit steigendem Gewicht nimmt die
Clearance zu. Patienten mit niedrigem Körpergewicht sind mit der vorgegebenen Dosis langfristig möglicherweise überdosiert.5 Für
Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberschädigung liegen keine Daten unter Natalizumab vor.10,15
WIRKSAMKEIT: An den beiden zweijährigen zulassungsrelevanten Phase-3-Studien16,17 haben etwa 2.100 Patienten mit
schubförmig-remittierender MS teilgenommen. Die AFFIRM*-Studie mit 942 Patienten prüft Natalizumab als Monotherapie im Vergleich mit Plazebo, die
zweite Studie untersucht es als Zusatz zu Interferon beta 1a im Vergleich mit Interferon allein. Voraussetzung für die Teilnahme ist eine MS nach den
McDonald-Kriterien, nach denen die Diagnose bereits bei einem Schub gestellt werden kann, wenn zusätzlich bestimmte MRT- oder auch Liquorbefunde
vorliegen. Die Mehrzahl der Patienten hat mindestens zwei Schübe in der Vorgeschichte. Die mediane Krankheitsdauer beträgt fünf16 bzw.
sieben17 Jahre. Gemessen an den Punktwerten auf der KURTZKE-Skala (EDSS**, a-t 2001; 32:
106) haben zwei Drittel der Patienten höchstens eine minimale Behinderung (maximal 2,5 Punkte), weitere 20% höchstens eine
mäßiggradige (maximal 3,5 Punkte).16,17 Patienten mit progressiven Verläufen, schweren Allergien und wesentlichen internistischen,
dermatologischen und psychiatrischen Begleiterkrankungen, die nach Meinung der Studienärzte die Anwendung von Natalizumab verbieten, sind
ausgeschlossen.4 In beiden Studien wird als primärer Endpunkt nach einem Jahr der Einfluss auf die jährliche Schubrate ermittelt,16,17
ein Parameter, dessen Bedeutung für die Verhinderung von Behinderungen unklar ist.18 Nach zwei Jahren wird primär die klinisch wichtige
Zunahme von Behinderungen untersucht, die mit Hilfe der KURTZKE-Skala gemessen wird.16,17
* AFFIRM = Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Study
** KURTZKE-Skala (= EDSS: Expanded Disability Status Score): nicht lineare Skala von 0 = normaler neurologischer Befund bis 10 = Tod durch MS.
Stufe 1 bis 2 kennzeichnet minimale Behinderungen, 3 bis 4 mäßiggradige Einschränkungen, die die normalen täglichen Aktivitäten
überwiegend nicht beeinträchtigen.
Von der Monotherapiestudie sind zusätzlich Patienten mit kurz zurückliegender oder längerer immunmodulierender Therapie in der Vorgeschichte
ausgeschlossen. 94% haben zuvor weder Betainterferone noch Glatiramerazetat angewendet.4 Die Schubrate*** beträgt unter 300 mg Natalizumab
i.v. alle vier Wochen im ersten Jahr 0,26 gegenüber 0,81 unter Plazebo. Sie bleibt unter dem Antikörper auch im zweiten Jahr geringer (0,23 vs. 0,72). Bei
17% der Patienten aus der Verumgruppe sind nach zwei Jahren Behinderungen fortgeschritten (Zunahme um einen Punkt auf der KURTZKE-Skala) oder neu
aufgetreten (Zunahme um 1,5 Punkte bei Ausgangswert von 0) im Vergleich zu 29% der Plazebogruppe (Hazard Ratio [HR] 0,58; 95% Vertrauensintervall [CI] 0,43-
0,77; Number needed to treat [NNT] = 9). Auch die Zahl neuer Läsionen im MRT ist unter Natalizumab deutlich reduziert.16 Die klinische Bedeutung
dieser MRT-Befunde ist jedoch unklar.18
*** Schubrate: Gezählt werden die Ereignisse, auch mehrere beim selben Patienten, die dann auf die Gesamtdauer der
Nachbeobachtung der Patienten bezogen werden. Die Rate wird hochgerechnet auf ein Jahr.
Nach einer Post-hoc-Analyse des Herstellers soll auch eine kleine Subgruppe profitieren, deren Erkrankungsverlauf - mindestens zwei Schübe mit
Fortschreiten von Behinderungen in einem Jahr - mehr der jetzt zugelassenen Indikation entspricht. Diese Analyse ist allerdings mit Vorsicht zu interpretieren, unter
anderem wegen mangelhafter Dokumentation der Schwere der Schübe zu Studienbeginn.5
An der zweiten Phase-3-Studie17 nehmen Patienten mit mindestens einem Schub trotz Interferon-beta-1a-Therapie teil. Die nicht zugelassene Kombination
von vierwöchentlich 300 mg Natalizumab i.v. plus einmal wöchentlich 30 µg Interferon beta 1a i.m. geht im Vergleich zu Interferon allein mit
signifikant geringerer Schubrate (0,38 vs. 0,82) einher. Auch Behinderungen schreiten seltener fort, allerdings ist der Unterschied weniger ausgeprägt als in der
plazebokontrollierten Studie (23% vs. 29%; HR 0,76; 95% CI 0,61-0,96; NNT = 17).17 Die zugelassene Monotherapie ist bei Patienten mit Therapieversagen
unter Betainterferon nicht geprüft.5
Daten aus kontrollierten Studien über mehr als zwei Jahre liegen nicht vor.10 Patienten mit geringer Krankheitsaktivität im MRT (weniger als 9
Läsionen) profitieren in beiden Studien nicht von Natalizumab.5 In einer Phase-2-Studie ergibt sich aus MRT-Befunden ein Hinweis auf Rebound nach
Absetzen: Das durchschnittliche Volumen bestimmter Läsionen nimmt nach Absetzen einer sechsmonatigen Therapie mit dem Antikörper rascher zu als
nach Absetzen von Plazebo.5,20 Klinisch gibt es dafür bislang keine Bestätigung. Eine definitive Beurteilung ist auf der derzeitigen Datenbasis
aber nicht möglich. In der Akuttherapie eines frischen Schubes wirkt Natalizumab nicht besser als Plazebo.19
STÖRWIRKUNGEN: Kopfschmerzen (38%), Erschöpfung (27%), Harnwegsinfekte (21%), Gelenkschmerzen (19%), Depressionen (19%) und
Hautausschlag (12%) kommen unter Monotherapie mit Natalizumab sehr häufig vor und mindestens 3% häufiger als unter Plazebo. Schwere Depressionen
sind zudem unter Verum öfter mit Suizidgedanken und -versuchen verbunden (0,6% vs. 0,3%).8
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Effekte in der Monotherapiestudie sind Infektionen: unter Verum bei 3,2% der
Patienten, unter Plazebo bei 2,6%, darunter schwerwiegende Harnwegsinfekte oder Urosepsis (0,8% vs. 0,3%) und Pneumonien (0,6% vs. 0%), aber auch eine
opportunistische Infektion mit Cryptosporidien.8 In anderen Studien sind opportunistische Infektionen auch tödlich verlaufen.10 Insbesondere
bei an M. CROHN Erkrankten werden unter dem Antikörper verschiedene, typischerweise bei Immungeschwächten auftretende Infektionen
beobachtet.5 In der kurzen Post-Marketing-Phase treten jeweils nach einmaliger Infusion eine Herpesenzephalitis mit Todesfolge und eine Herpesmeningitis
auf.5
Um einer potenziell lebensbedrohlichen progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) vorzubeugen, müssen Patienten engmaschig auf
neuauftretende oder sich verschlechternde neurologische Symptome untersucht werden, die möglicherweise auf die Hirninfektion hindeuten. Für den Fall,
dass neue neurologische Symptome auftreten, muss Natalizumab so lange ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen ist. Als Zulassungsauflage muss der
Hersteller allen behandelnden Ärzten ein Informationspaket zur Verfügung stellen, das unter anderem Informationen zur Diagnostik der PML
einschließlich Unterscheidung der Symptome von einem MS-Schub sowie einen Algorithmus zum Vorgehen in diesen Situationen enthält.5 Die
Effizienz dieser Maßnahmen ist jedoch unklar. Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie ist nicht geprüft.5
Natalizumab wirkt stark immunogen. Akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria, Fieber oder Blutdruckabfall, die in der Regel
innerhalb von zwei Stunden nach Beginn der Infusion auftreten, sind in der Monotherapiestudie bei 4% der Anwender beschrieben. 1,1% entwickeln
schwerwiegende akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer oder anaphylaktoider Reaktionen (0,8%).8 Bei Patienten,
die von diesen Überempfindlichkeitsreaktionen betroffen sind, muss Natalizumab dauerhaft abgesetzt werden.5 In der US-amerikanischen
Fachinformation sind unter der Monotherapie bei 5% der Patienten (Plazebo 2%) weitere Überempfindlichkeitsreaktionen beschrieben, die später als zwei
Stunden nach Infusionsbeginn auftreten.8 Ob sie ebenfalls Absetzen des Mittels erfordern, bleibt unklar.8,18 Bei 6% der Patienten sind
persistierende Anti-Natalizumab-Antikörper nachweisbar. Diese gehen mit deutlichem Wirkverlust einher: Rückfallrate und Zunahme der Behinderungen
entsprechen dann denen unter Plazebo.8 Außerdem erhöhen sie das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen. Auch bei diesen Patienten
muss Natalizumab abgesetzt werden.5
Im Tierversuch wirkt Natalizumab ebenfalls stark immunogen. In einer Fertilitätsstudie sterben unbehandelte männliche Schweine nach Sexualkontakt mit
den behandelten weiblichen Tieren, vermutlich an Hypersensitivitätsreaktionen. Bei den Ebern sind Antikörper gegen Natalizumab
nachweisbar.5
Dass der Antikörper die Entwicklung maligner Tumoren fördern könnte, lässt sich auf der derzeitigen Datenbasis nicht
ausschließen. Krebserkrankungen werden bei fünf Patienten unter Monotherapie mit Natalizumab (0,8%) und einem (0,3%) unter Scheinmedikament
entdeckt.16
Weil sie am Auswandern durch die Gefäßwand gehindert werden, nimmt die Zahl der im Blut zirkulierenden Leukozyten zu - mit Ausnahme der
Neutrophilen. Die Werte sollen sich in der Regel innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Dosis normalisieren.5,8 Im Tierversuch ist häufig die Milz
vergrößert, klinische Daten hierzu fehlen.5
Die vielfältigen offenen Sicherheitsfragen sollen nach Markteinführung in Studien und einem Überwachungsprogramm im Rahmen eines
Risikomanagementplans abgeklärt werden.5 Unseres Erachtens hätte diese Abklärung zwingend vor der Zulassung erfolgen müssen. Die
Kosten der Erprobung werden jetzt den Kassen aufgebürdet.
KOSTEN: Bezogen auf eine vierwöchige MS-Therapie kostet Natalizumab (TYSABRI, 300 mg/4 Wo.) 2.264 € und damit 68% bis 91%
mehr als Interferon beta 1a (AVONEX: 1.345 € bei 6 Mio. E pro Woche), Interferon beta 1b (BETAFERON: 1.273 € bei 8 Mio. E jeden zweiten Tag) und
Glatiramerazetat (COPAXONE: 1.187 € bei 20 mg/Tag).
* Berechnet für 300 mg Natalizumab/4 Wo., 6 Mio. E Interferon beta 1a 1 x wöchent-
lich, 8 Mio. E Interferon beta 1b
jeden 2. Tag, 20 mg Glatiramerazetat/Tag.
** Bei Dosis von 8 Mio. E muss Rest von 1,6 Mio. E verworfen werden.
- Seit August ist der Integrinhemmer Natalizumab (TYSABRI) zur Monotherapie
der Multiplen Sklerose (MS) im Handel.
- Der monoklonale Antikörper ist nur für Patienten mit schwerer schubförmig remittierend verlaufender MS zugelassen, die mindestens zwei
Schübe mit fortschreitender Behinderung oder einen Schub trotz Betainterferon-Behandlung erlitten haben und ausgeprägte MRT-Befunde
aufweisen.
- Die enge Indikation und die Einschränkung auf die Monotherapie erfolgte, weil in klinischen Studien unter kombinierter Anwendung mit Interferon beta-1a
(AVONEX) bzw. bei vorausgegangener Behandlung mit verschiedenen Immunsuppressiva zum Teil tödlich verlaufene progressive multifokale
Leukoenzephalopathien (PML) aufgetreten sind.
- Die ursprünglich nicht vorgesehene enge Eingrenzung der Indikation hat zur Folge, dass es für die jetzt zugelassenen Anwendungsgebiete keine
Nutzenbelege gibt.
- Geprüft wurde Natalizumab als Monotherapeutikum bei MS-Kranken, die zu über 90% nicht mit Immunmodulatoren vorbehandelt waren und nach einer
mittleren Krankheitsdauer von fünf Jahren überwiegend nur minimal bis mäßiggradig behindert sind. Bei diesen Patienten senkt das Mittel die
Rückfallrate und auch das Fortschreiten von Behinderungen.
- Die Behandlung mit Natalizumab, die nur durch erfahrene Ärzte in Zentren mit MRT-Zugang erfolgen darf, ist an eine regelmäßige
Überwachung zur Früherkennung einer PML gebunden. Ob diese Maßnahmen vor der bedrohlichen
- Schadwirkung schützen können,
ist nicht bekannt.
Mit weiteren schweren (auch tödlich verlaufenden opportunistischen) Infektionen ist zu rechnen. Antikörper gegen Natalizumab und
Überempfindlichkeitsreaktionen sind häufig. Ein kanzerogenes Risiko ist nicht auszuschließen.
- Da der Wirksamkeitsnachweis für die zugelassenen Indikationen fehlt und tödliche Risiken in nicht überschaubarem Ausmaß drohen,
verbietet sich unseres Erachtens die Anwendung der toxischen Substanz in einem unkontrollierten Feldversuch.
- Aus ethischen Gründen sehen wir eine Rechtfertigung für den Gebrauch nur im Rahmen valider randomisierter kontrollierter Studien zur Klärung
von Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit dem Antikörper bei den Patienten, für die das Mittel zugelassen wurde.
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