a-t 2012; 43: 92-3

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WECHSELJAHRE: HORMONE BEI JÜNGEREN
FRAUEN DOCH KARDIOPROTEKTIV?

Eine aktuelle Publikation1 facht erneut die Diskussion um die postmenopausale Hormontherapie an: "Hormone zur rechten Zeit,"2 titelt die Laienpresse und knüpft damit an die seit Jahren kursierende "Timing-Hypothese" an, nach der eine Hormontherapie bei jüngeren Frauen frühzeitig nach der Menopause nicht nur nicht schaden, sondern sogar das Herzinfarktrisiko senken soll. Für diese Annahme, die auf Daten aus Tierversuchen, dem Einfluss der Hormone auf Surrogatparameter und nachträglichen Subgruppenanalysen der WHI*-Studie ohne statistische Aussagekraft basiert, fehlte bislang eine hinreichende Evidenz (a-t 2007; 38: 65-8).

Dies soll die jetzt publizierte dänische Studie DOPS*1 ändern: Eingeschlossen wurden zwischen 1990 und 1993 1.006 Frauen im Alter von 45 bis 58 Jahren, die entweder 3 bis 24 Monate zuvor ihre letzte Menstruation hatten oder über perimenopausale Symptome einschließlich unregelmäßiger Blutungen klagen und einen erhöhten FSH**-Spiegel haben. Frauen mit Hysterektomie dürfen ebenfalls teilnehmen, wenn sie zwischen 45 und 52 Jahre alt sind und ihr FSH-Spiegel erhöht ist.1 Generelle Ausschlusskriterien sind Krebs in der Vorgeschichte und neu diagnostizierte oder unzureichend behandelte chronische Erkrankungen.3,4 Die Frauen nehmen nach randomisierter Zuteilung ein Dreiphasenpräparat mit 1 mg bzw. 2 mg Estradiol und 1 mg Norethisteronazetat (TRISEQUENS) bzw. nach Hysterektomie täglich 2 mg Estradiol (ESTRIFAM u.a.) ein oder erhalten keine Hormontherapie.*** Hormonanwenderinnen (n = 502) sind zu Studienbeginn im Mittel 49,7 Jahre alt und seit etwa sieben Monaten postmenopausal. Frauen der Kontrollgruppe (n = 504) sind signifikant - im Schnitt knapp sechs Monate - älter. Jeweils 19% sind hysterektomiert, 43% rauchen.1

Geplant war eine Studien- und Anwendungsdauer von 20 Jahren, ursprüngliche Endpunkte sind primär osteoporotische Frakturen und Knochendichte sowie sekundär Brustkrebsrate und menopausale Symptome.3 Nach im Mittel zehn Jahren wird die Hormontherapie im Jahr 2002 auf Grund der Publikation der WHI-Studie vorzeitig beendet.1 Offiziell wird die Studie nach Angaben im Studienregister im Dezember 2003 abgeschlossen.3 Publiziert wurden die Daten bis auf eine Zwischenanalyse nach fünfjährigem Follow-up5 unseres Wissens bislang nicht.

In der aktuellen Veröffentlichung wird ohne hinreichenden Verweis auf das ursprüngliche Design als primärer kombinierter Endpunkt plötzlich Tod oder stationäre Einweisung wegen Herzinfarkts oder Herzinsuffizienz angegeben. Die Daten dazu stammen aus dänischen Krankenhaus- und Personenregistern. Analysiert wird ein mittlerer Zeitraum von zehn Jahren (bis August 2002) bzw. knapp 16 Jahren (bis Juni 2008).1 Während der zehnjährigen randomisierten Behandlungsphase erleiden im Hormontherapiearm 16 Frauen ein Ereignis des kombinierten Endpunkts im Vergleich zu 33 in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio [HR] 0,48, 95% Konfidenzintervall [CI] 0,26-0,87). Bei den einzelnen Komponenten finden sich keine signifikanten Unterschiede (Sterblichkeit 15 versus 26, Herzinfarkt 1 vs. 4, Herzinsuffizienz 1 vs. 7), ebenso wenig bei Krankenhauseinweisungen wegen Schlaganfalls (jetzt sekundärer Endpunkt; 11 vs. 14), Brustkrebsdiagnosen (10 vs. 17), anderen Krebserkrankungen (26 vs. 25) oder tiefen Venenthrombosen (2 vs. 1). Nach insgesamt 16-jähriger Nachbeobachtung sind die Ergebnisse ähnlich: Ein Ereignis des kombinierten Endpunkts tritt im Hormontherapiearm bei 33 Frauen auf gegenüber 53 im Kontrollarm (HR 0,61; 95% CI 0,39-0,94).1

"Frauen, die frühzeitig nach der Menopause zehn Jahre lang eine Hormontherapie erhalten, haben ein signifikant gesenktes Risiko zu versterben, an Herzinsuffizienz zu erkranken oder einen Herzinfarkt zu erleiden, ohne dass das Risiko einer Krebserkrankung, venöser Thromboembolien oder eines Schlaganfalls erkennbar zunimmt,"1 schlussfolgern die Autoren, die die Timing-Hypothese bestätigt sehen und darauf hoffen, dass ihre Studie Fachgesellschaften bei der Erarbeitung neuer Leitlinien beeinflussen wird.6 DOPS wird jedoch - zu Recht - massiv kritisiert: Die Studie sei schlicht zu klein und ihre Ereignisrate zu gering, um den Kenntnisstand zur Hormontherapie wesentlich beeinflussen zu können, ihre Power zu gering, um Fragen der Sicherheit zu klären.7,8 Zudem wurde der untersuchte kombinierte Endpunkt erst nachträglich festgelegt, sodass die Analyse als explorativ einzustufen ist.9**** Ursprünglich war lediglich vorgesehen, koronare Herzerkrankung und Herzinfarkt als Störwirkungen zu erfassen.4 Sterblichkeit, Herzinsuffizienz, Schlaganfall und venöse Thromboembolien werden im Studienregister3 und im publizierten Studiendesign4 überhaupt nicht erwähnt.8 Während Endpunkte üblicherweise klare Kriterien erfüllen müssen, wurden in DOPS einfach Diagnosecodes aus Registern übernommen. Weitere Kritikpunkte betreffen unter anderem die gemeinsame Auswertung von Frauen, die Östrogene allein bzw. kombiniert mit einem Gestagen angewendet haben und der Einschluss von Herzinsuffizienz in den Kombinationsendpunkt.8

Eine Ende Oktober online publizierte Fassung der überarbeiteten Leitlinie der U.S. Preventive Services Task Force spricht sich dezidiert gegen die Anwendung von Hormonen zur Primärprävention chronischer Erkrankungen aus. Nach Einschätzung der Experten gibt es derzeit keine hinreichenden Belege für eine günstigere Nutzen-Schaden-Bilanz bei jüngeren Frauen oder solchen, die eine Hormontherapie frühzeitig nach der Menopause beginnen, da entsprechende Daten überwiegend aus post hoc definierten Subgruppenanalysen stammen, die Ergebnisse inkonsistent sind und in der Regel keine statistische Signifikanz erreichen.10 Auf Vorwürfe, dass die Leitlinie schon vor der endgültigen Veröffentlichung überarbeitet werden muss, da zwei aktuelle wichtige Studien nicht berücksichtigt wurden11 - gemeint ist neben DOPS die bislang nur auf einem Kongress vorgestellte KEEPS*****-Studie, die mit 727 Teilnehmerinnen noch kleiner ist und in der im Wesentlichen kardiovaskuläre Surrogatendpunkte geprüft werden12 - reagiert die Sprecherin der Task Force gelassen: Sie hätten keine Bedenken, dass DOPS die Empfehlungen ändert und KEEPS solle erst einmal vollständig veröffentlicht werden.11

Hierzulande geben verschiedene gynäkologische Fachgesellschaften hingegen soeben - wieder einmal - aktualisierte Anwendungsempfehlungen zur "Hormonsubstitution" heraus, nach denen zu erwarten sei, "dass bei früher Substitution (im Alter unter ca. 60 Jahren)" bei Frauen ohne Risikofaktoren oder Vorerkrankungen "der Nutzen einer indizierten HRT (Hormonersatztherapie, -Red.) die Risiken meist überwiegt."13 Demnach sollen "zahlreiche Hinweise existieren, dass bei frühem Behandlungsbeginn das Risiko für Herzinfarkte reduziert werden kann." "Jüngste Ergebnisse" aus großen epidemiologischen Untersuchungen, die eine Reduktion des Kolonkarzinomrisikos bei Östrogen-Monotherapie und eine Senkung des Schlaganfallrisikos unter transdermaler Hormontherapie (vgl. a-t 2012; 43: 82-4) zeigen, könnten zudem "im Einzelfall einen Zusatznutzen bedingen". Konkrete Literaturhinweise bleiben die Autoren jedoch schuldig.

 Für die Annahme einer günstigeren Nutzen-Schaden-Bilanz einer postmenopausalen Hormontherapie bei jüngeren Frauen frühzeitig nach der Menopause fehlt weiterhin eine hinreichende Evidenz. Die aktuell publizierte dänische DOPS-Studie eignet sich wegen massiver methodischer Mängel nicht als Nutzenbeleg.

 Die Anwendung einer Hormontherapie zur Prävention chronischer Erkrankungen ist beim derzeitigen Kenntnisstand nicht zu rechtfertigen.

  (R =randomisierte Studie)
R  1 SCHIERBECK, L.L. et al.: BMJ 2012; 345: e6409 (11 Seiten)
2 WEWETZER, H.: Tagesspiegel vom 21. Okt. 2012
3 ClinicalTrials.gov: Studie NCT 00252408, Stand Sept. 2009;
http://clinicaltrials.gov/show/NCT00252408
4 MOSEKILDE, L. et al.: Maturitas 1999; 31: 207-19
R  5 MOSEKILDE, L. et al.: Maturitas 2000; 36: 181-93
6 SCHIERBECK, L., zit. nach NAINGGOLAN, L.: Heartwire , 12. Okt. 2012
7 TURGEON, R.D., LOU, K.: BMJ Rapid Response vom 22. Okt. 2012
8 ROSSOUW, J.E. et al.: BMJ Rapid Response vom 19. Okt. 2012
9 SCHROLL, J.B., LUNDH, A. : BMJ Rapid Response vom 22. Okt. 2012
10 U.S. Prev. Serv. Task Force: Ann. Intern. Med., online publ. am 23. Okt. 2012;
http://annals.org/data/Journals/AIM/0/0000605-201301010-00553.pdf
11 NAINGGOLAN, L.: Heartwire vom 22. Okt. 2012
12 Kronos Longevity Research Institute: Pressemitteilung vom 3. Okt. 2012
http://www.menopause.org/docs/agm/general-release.pdf?sfvrsn=0
13 MUECK, A.O. (Arbeitsgemeinschaft Hormone des Berufsverbands der Frauenärzte) et al.: Frauenarzt 2012; 53: 916-9


* DOPS = Danish Osteoporosis Prevention Study
WHI = Women's Health Initiative
** FSH = Follikel-stimulierendes Hormon
*** Nach zehn Jahren wendet nur noch knapp die Hälfte der Frauen der Interventionsgruppe überhaupt Hormone an, davon wiederum nicht einmal jede Zweite das ursprünglich vorgesehene Präparat.1
**** Bei Redaktionsschluss wird bekannt, dass die Studie unter anderem aus diesem Grund auch nicht in ein Cochrane-Review zum Thema aufgenommen wird (MARJORIBANKS, J. et al.: BMJ Rapide Response vom 7. Nov. 2012).
***** KEEPS = Kronos Early Estrogen Prevention Study
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