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Therapiekritik

WECHSELJAHRE: SIND TRANSDERMALE HORMONZUBEREITUNGEN SICHERER?

Vor genau zehn Jahren wurde der Östrogen-Gestagen-Studienarm der großen US-amerikanischen randomisierten plazebokontrollierten WHI*-Studie1 vorzeitig abgebrochen, als deutlich wurde, dass die Einnahme von konjugierten Östrogenen plus Medroxyprogesteronazetat (CLIMOPAX) das Risiko von Herzinfarkten, Schlaganfällen, venösen Thromboembolien (VTE) und Brustkrebs steigert (a-t 2002; 33: 81-3). Bis zu diesem Zeitpunkt war es jahrzehntelang Praxis, Frauen in und nach den Wechseljahren auf der Basis von Daten aus Beobachtungsstudien und Effekten der Hormone auf Surrogatparameter wie Blutfette Hormone zu verordnen, um Krankheiten vorzubeugen und Leben zu verlängern. Bis heute versuchen industrienahe Experten, die Validität der WHI-Studie gänzlich infrage zu stellen oder zumindest ihre Übertragbarkeit auf die hiesige Praxis anzuzweifeln. Es gibt jedoch nach wie vor keine belastbaren Belege dafür, dass andere Östrogen- und Gestagenabkömmlinge sicherer sind als die in der WHI-Studie verwendeten oder dass die Nutzen-Schaden-Bilanz für jüngere Frauen, die in den Wechseljahren mit der Einnahme beginnen, günstiger ist. Seit 2004 sind alle Präparate daher nur noch bei postmenopausalen Beschwerden zugelassen, die die Lebensqualität beeinträchtigen, und dann in der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer.2 Thromboembolie- und Herzinfarktrisiko nehmen jedoch laut WHI bereits im ersten Anwendungsjahr zu, ebenso Erkrankungen der Gallenblase (a-t 2007; 38: 65-8).

* WHI = Women’s Health Initiative

Von einer transdermalen Anwendung der Sexualhormone erhofft man sich, dass durch die Vermeidung der ersten Leberpassage das Gerinnungssystem weniger beeinflusst wird als bei Einnahme der Hormone per os.3 Verfechter der Hormontherapie behaupten, dass über die Haut appliziertes Estradiol (ESTRAMON u.a.) weder das VTE- noch das Schlaganfallrisiko steigere und kardioprotektiv wirke.4 Ausreichend große randomisierte Studien, in denen die Nutzen-Schaden-Bilanz der transdermalen Hormonanwendung in und nach den Wechseljahren untersucht wird, gibt es bislang jedoch nicht. Im Folgenden fassen wir daher den Kenntnisstand im Wesentlichen aus Beobachtungsstudien zusammen. Referenzgröße ist jeweils, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes genannt wird, die Nichtanwendung von Hormonen.

Die meisten epidemiologischen Studien zur transdermalen Hormontherapie analysieren das Risiko venöser Thromboembolien. Die Einnahme per os verdoppelt in der WHI-Studie gegenüber Plazebo die Gefährdung (Risk Ratio [RR] 2,03; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,55-2,64). Wie bei den hormonellen Kontrazeptiva ist das Risiko im ersten Jahr der Anwendung besonders hoch (RR 3,59; 95% CI 1,95-6,61).5 Hormonexterna erhöhen das VTE-Risiko nach einer 2008 publizierten Metaanalyse von vier Fallkontrollstudien nicht signifikant (OR 1,2; 95% CI 0,9-1,7).3 Die Datenbasis ist jedoch vergleichsweise klein, da abgesehen von der französischen ESTHER**-Studie6 mit 67 exponierten Fällen in den drei anderen eingeschlossenen Untersuchungen jeweils lediglich drei, fünf bzw. sieben Frauen mit VTE Hormonpflaster oder -gel verwendet haben.3

** ESTHER = Estrogen and Thromboembolism Risk

2010 ist eine weitere Fallkontrollstudie7 erschienen, die Daten aus elektronischen Krankenakten britischer Allgemeinmediziner auswertet und in der weder für transdermale Östrogen-Gestagen-Kombinationen (92 VTE, RR 0,96; 95% CI 0,77-1,20) noch für Östrogenpflaster allein (273 VTE, RR 1,01; 95% CI 0,89-1,16) eine erhöhte Gefährdung errechnet wird. Wie vollständig die Anwendung der Hormone erfasst wurde, die zumindest hierzulande überwiegend von Gynäkologen verordnet werden, ist unklar.

Auch nach einer ebenfalls 2010 publizierten französischen Kohortenstudie,8 durchgeführt von der gleichen Arbeitsgruppe, von der auch die ESTHER-Studie6 stammt, steigern transdermale Hormonpräparate das Risiko venöser Thromboembolien nicht (174 VTE, 268.481 Anwendungsjahre, Hazard Ratio [HR] 1,1; 95% CI 0,8-1,8). Ob und in welcher Form die Teilnehmerinnen, hauptsächlich Lehrerinnen, Hormone anwenden, wird alle zwei Jahre prospektiv per Fragebogen erfasst, wobei zwischenzeitlich erfolgte Änderungen der Therapie nicht nachträglich berücksichtigt werden.8

Trotz des bekanntermaßen höheren VTE-Risikos im ersten Jahr der Anwendung wird die Anwendungsdauer der transdermalen Präparate in keiner der bislang vorliegenden Studien entsprechend berücksichtigt. Zudem wird in der französischen Kohortenstudie8 nicht zwischen dem Gebrauch von Östrogenen allein und der Kombination mit einem Gestagen unterschieden. Die Östrogen-Monotherapie geht in der WHI-Studie jedoch mit einer geringeren Risikosteigerung einher (RR 1,32; 95% CI 1,00-174).5 Insgesamt könnte das VTE-Risiko transdermaler Präparate daher unterschätzt sein.***

*** Eine vierte Untersuchung,19 eine retrospektive Kohortenstudie, an der Angestellte von Novartis beteiligt sind und in der ein spezifisches Östrogenpflaster mit oralen Östrogenpräparaten verglichen wird, berücksichtigen wir wegen massiver methodischer Mängel nicht. So bleibt dort unter anderem unklar, ob die Auswahl der Frauen der Vergleichsgruppe – diese werden nach bestimmten Kriterien aus einer sechsmal so großen Kohorte ausgesucht – für den Fall, dass mehrere Frauen in Betracht kommen, randomisiert erfolgt.

Unzureichend untersucht ist bislang, ob und in welchem Ausmaß sich die in postmenopausalen Hormonpräparaten verwendeten Gestagene hinsichtlich ihres VTE-Risikos unterscheiden. Bei oralen Kontrazeptiva ist eine erhöhte Gefährdung durch Gestagene der so genannten dritten Generation oder neuere Abkömmlinge wie Drospirenon (in YASMIN u.a.) hinlänglich bekannt (a-t 2011; 42: 109). In den beiden französischen Untersuchungen6,8 wird zwar versucht, das Thromboembolierisiko für verschiedene Gruppen von Gestagenen zu bestimmen. Da dabei jedoch unter anderem die Anwendungsdauer der Präparate nicht hinreichend berücksichtigt wird, halten wir die Analysen für wenig aussagekräftig. Sie widersprechen zudem dem Kenntnisstand aus randomisierten Studien, da für Pregnane, zu denen auch das in der WHI-Studie verwendete Medroxyprogesteronazetat zählt, kein erhöhtes VTE-Risiko errechnet wird.9 Andererseits ergibt sich übereinstimmend ein Risikosignal für Norpregnan-Abkömmlinge wie Nomegestrol, das hierzulande nur als Bestandteil der Verhütungspille ZOELY (a-t 2012; 43: 28-9) angeboten wird.

Die orale Hormontherapie steigert das Schlaganfallrisiko in der WHI-Studie um 30% bis 40% (Kombination: RR 1,38; 95% CI 1,08-1,75; Östrogen allein: RR 1,34; 95% CI 1,07-1,68).5 Zum Einfluss der Externa liegt bislang nur eine einzige Fallkontrollstudie10 vor, die wie eine der Untersuchungen zum VTE-Risiko auf Daten britischer Allgemeinmediziner basiert, von derselben Arbeitsgruppe stammt und bei der die Vollständigkeit der Erfassung einer Hormonanwendung ebenfalls unklar ist. Hormonpflaster haben dort insgesamt keinen signifikanten Effekt auf die Insultrate (103 Fälle, RR 0,95; 95% CI 0,75-1,20). Für transdermale Präparate, die täglich mehr als 50 µg Estradiol**** freisetzen, wird jedoch eine deutlich erhöhte Gefährdung errechnet (27 Fälle, RR 1,89; 95% CI 1,15-3,11).10 Für eine Risikoabschätzung reichen die Daten unseres Erachtens derzeit nicht aus.

**** Hierzulande angebotene Pflaster setzen täglich 25 µg bis 100 µg Estradiol frei.

Bis Ende der 1990er Jahre ging man aufgrund von Daten aus Beobachtungsstudien davon aus, dass die Einnahme von Hormonen das Risiko einer koronaren Herzkrankheit um 30% und mehr senkt.11 In der WHI-Studie wird das Herzinfarktrisiko im Östrogen-Gestagen-Studienarm jedoch nicht nur nicht gesenkt, sondern steigt im ersten Jahr sogar signifikant an (Jahr 1: RR 1,74; 95% CI 1,05-2,90; Studienende: RR 1,22; 95% CI 0,98-1,52).5 Auch für Östrogene allein lässt sich kein Schutz vor Herzinfarkten nachweisen. Die Datenlage zur transdermalen Anwendung ist widersprüchlich: In einigen epidemiologischen Studien wird eine erhöhte Rate koronarer Ereignisse errechnet, in anderen eine verminderte, wobei die Ergebnisse überwiegend keine statistische Signifikanz erreichen. Unterschiede gegenüber der Einnahme per os sind ebenfalls nicht hinreichend belegt.12

Zudem wurde bereits 2002 eine kleine randomisierte Studie (PHASE*****)13 publiziert, in der 255 Frauen mit angiographisch nachgewiesener mindestens 50%iger Koronarstenose ein Pflaster anwenden, das täglich 80 µg Estradiol freisetzt (bei Frauen mit Uterus sequenziell kombiniert mit Norethisteron), oder keine Hormone erhalten. Primärer Endpunkt sind koronare Ereignisse. Diese steigen in einer Zwischenanalyse nach Einschluss der Hälfte der geplanten Teilnehmerzahl und mittlerem Follow-up von 30,8 Monaten ähnlich an wie in der WHI-Studie (RR 1,29; 95% CI 0,84-1,95). Die Studie wird daraufhin vorzeitig beendet.13 Definitive Schlüsse lässt diese Untersuchung aufgrund der wenigen Teilnehmerinnen und des weiten, nicht signifikanten Konfidenzintervalls nicht zu. Sie enthält aber ein Risikosignal, dass sich die transdermalen Hormone im Hinblick auf kardiale Effekte möglicherweise nicht von den oralen unterscheiden.

***** PHASE = Papworth HRT Atherosclerosis

Die Einnahme von konjugierten Östrogenen plus Medroxyprogesteronazetat erhöht das Brustkrebsrisiko in der WHI-Studie um 26% (RR 1,26; 95% CI 1,02-1,56).5 Die im Östrogen-Monotherapie-Arm beobachtete, gegenüber Plazebo tendenziell geringere Brustkrebsrate (RR 0,79; 95% CI 0,61-1,01)5 steht als isolierter Befund im Gegensatz zur Mehrzahl der Beobachtungsstudien und widerspricht Kenntnissen über Östrogenwirkungen im Zell- und Tierversuch sowie der Tatsache, dass Antiöstrogene das Wachstum von Brustkrebs hemmen. In einem begleitenden Editorial wurde das Ergebnis daher als „Zufallsbefund” eingestuft (a-t 2004; 35: 50-1).14 Auch wir sind der Meinung, dass – obwohl es sich um eine große randomisierte Studie handelt – eine potenzielle Risikosteigerung nicht sicher ausgeschlossen werden kann. Dies gilt auch für eine weitere Auswertung der WHI-Studie,15 die auf Daten von nur noch 78% der ursprünglich randomisierten Frauen und weiteren vier Jahren Follow-up basiert und in der eine signifikante Senkung an Mammakarzinomdiagnosen errechnet wird (RR 0,78; 95% CI 0,63-0,96).5 Über die Haut applizierte Hormone steigern in den meisten epidemiologischen Untersuchungen einschließlich der großen britischen Million Women Study16 mit mehr als einer Million Frauen (a-t 2003; 34: 80) das Brustkrebsrisiko signifikant und im gleichen Ausmaß wie bei Einnahme per os.12,17

Die Fachinformationen transdermaler Hormonpräparate unterscheiden sich in der Darstellung der potenziellen Risiken nicht von denen oraler Zubereitungen. Es wird also nicht auf ein möglicherweise abweichendes Risiko thromboembolischer Ereignisse hingewiesen. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erklärt auf Anfrage, dass auf europäischer Ebene kontinuierlich überprüft werde, ob eine neue Datenlage eine Revision der Musterfachinformation erfordere und dass „die Beurteilung, ob die vorliegenden Daten zu einem möglichen differenziellen Risiko einer transdermalen HRT bereits so belastbar sind, dass sich regulatorische Konsequenzen ableiten lassen, … zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abgeschlossen” sei. In diesem Zusammenhang sei auch zu bedenken, ob und ggf. inwieweit sich eine transdermale HRT auf die anderen bekannten Risiken auswirke.18

∎  Die Einnahme von Hormonen in und nach den Wechseljahren erhöht in der randomisierten kontrollierten WHI-Studie das Risiko von Schlaganfällen, venösen Thromboembolien, Brustkrebs und im ersten Jahr der Anwendung auch von Herzinfarkten.

∎  Transdermale Hormonzubereitungen sollen wegen der Vermeidung der ersten Leberpassage unter anderem das Gerinnungssystem schwächer beeinflussen und daher weniger riskant sein.

∎  Ausreichend große randomisierte Studien, die die Nutzen-Schaden-Bilanz der Hormonexterna untersuchen, gibt es bislang nicht.

∎  Aus mehreren epidemiologischen Untersuchungen ergeben sich bisher keine Hinweise, dass transdermale Zubereitungen das Risiko venöser Thromboembolien erhöhen. Aufgrund methodischer Probleme in allen Studien könnte das Risiko aber unterschätzt sein.

∎  Für die Abschätzung des Schlaganfallrisikos unter den Hormonexterna reichen die Daten derzeit nicht aus. Höher dosierte Präparate steigern in der einzigen vorliegenden Untersuchung das Insultrisiko.

∎  Hinsichtlich der Gefährdung durch Herzinfarkte ist die Datenlage aus epidemiologischen Studien zu transdermalen Zubereitungen widersprüchlich. Es gibt aber ein Risikosignal aus einer kleinen randomisierten Studie.

∎  Hormonexterna steigern das Brustkrebsrisiko in mehreren epidemiologischen Studien signifikant und im gleichen Ausmaß wie bei Einnahme per os.

∎  Frauen, die wegen ausgeprägter Wechseljahresbeschwerden eine Hormontherapie wünschen, müssen über die bekannten Risiken einschließlich der Gefahr, dass die Symptome nach Absetzen wiederkehren, aufgeklärt werden. Die Behandlung sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis und so kurz wie möglich erfolgen. Transdermale Zubereitungen sind dabei im Hinblick auf das Risiko venöser Thromboembolien möglicherweise günstiger.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
R   1 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators: JAMA 2002; 288: 321-33
2 BfArM: Stufenplanbescheid vom 6. Mai 2004 http://www.bfarm.de/SharedDocs/1_Downloads /DE/Pharmakovigilanz/stufenplverf/hrt-bescheid.pdf?__blob=publicationFile
M   3 CANONICO, M. et al.: BMJ 2008; 336: 1227 (9 Seiten)
4 MUECK, A.O.: Climacteric 2012; 15 (Suppl. 1): 11-7
5 MARJORIBANKS, J. et al.: Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand 1. Febr. 2012; Zugriff am 10. Okt. 2012
6 CANONICO, M. et al.: Circulation 2007; 115: 840-5
7 RENOUX, C. et al.: J. Thromb. Haemost. 2010; 8: 979-86
8 CANONICO, M. et al.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30: 340-5
9 ROBERTS, H.: BMJ 2008; 336: 1203-4
10 RENOUX, C. et al.: BMJ 2010; 340: c2519 (7 Seiten)
11 BARRETT-CONNOR, E., GRADY, D.: Annu. Rev. Public Health 1998; 19: 55-72
12 FOURNIER, A.: Menopause Int. 2010; 16: 23-32
R  13 CLARKE, S.C. et al.: BJOG 2002; 109: 1056-62
14 HULLEY, S.B., GRADY, D.: JAMA 2004; 291: 1769-71
15 LACROIX, A.Z. et al.: JAMA 2011; 305: 1305-14
16 Million Women Study Collaborators: Lancet 2003; 362: 419-27
17 BAKKEN, K. et al.: Int. J. Cancer 2011; 128: 144-56
18 BfArM: Schreiben vom 25. Mai 2012
19 LALIBERTÉ, F. et al.: Menopause 2011; 18: 1052-9

© 2012 arznei-telegramm, publiziert am 12. Oktober 2012

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