a-t 2007; 38: 65-8

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POSTMENOPAUSALE HORMONTHERAPIE
- KEINE ENTWARNUNG FÜR JÜNGERE FRAUEN

Spätestens mit der Publikation der großen US-amerikanischen randomisierten plazebokontrollierten WHI*-Studie1 2002 wurde die bis dahin vorherrschende Lehrmeinung, nach der die postmenopausale Hormontherapie Frauen vor Herzinfarkt schützt, gründlich erschüttert. Diese These stützte sich ausschließlich auf Beobachtungsstudien und auf Studien mit Surrogatendpunkten wie Blutfettwerte (a-t 1995; Nr. 4: 37-44 und 2002; 33: 81-3).

*

WHI = Women's Health Initiative

Ähnlich wie in der schon 1998 publizierten HER**-Studie2 wird das Herzinfarktrisiko in der WHI-Studie nicht nur nicht gesenkt, sondern steigt unter kombinierter Anwendung von konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronazetat (CLIMOPAX) im ersten Anwendungsjahr sogar signifikant an (siehe Tabelle, Seite 66). Beide Studien bestätigen zudem den lange geäußerten Verdacht auf ein erhöhtes Thromboembolierisiko unter Hormontherapie (a-t 1996; Nr. 11: 105), das ebenfalls zu Behandlungsbeginn besonders hoch ist.1,2 Großteils in Übereinstimmung mit Vorbefunden aus Beobachtungsstudien, teils aber auch im Gegensatz dazu, ergibt sich in der WHI-Studie, an der überwiegend gesunde Frauen teilnehmen, außerdem ein erhöhtes Risiko von Schlaganfällen, Brustkrebs - der primäre Grund für den vorzeitigen Studienabbruch -, Gallenblasenoperationen, Harninkontinenz (a-t 2005; 36: 31) und - bei älteren Frauen - von Demenz (a-t 2003; 34: 64). Das Knochenbruchrisiko und das Risiko einer Darmkrebsdiagnose werden dagegen gesenkt. Die in der Verumgruppe diagnostizierten kolorektalen Karzinome sind allerdings häufiger weiter fortgeschritten. Die Nutzen-Risiko-Bilanz ist negativ: Ein globaler Index, der die verschiedenen potenziell lebensbedrohlichen Effekte umfasst, fällt zu Ungunsten der Hormone aus.1,3-12

**

HERS = Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study

Die 2004 publizierte WHI-Studie zur Monotherapie13 mit konjugierten Östrogenen (PRESOMEN, CLIMOPAX MONO) bei Frauen nach Entfernung der Gebärmutter wurde wegen des signifikant erhöhten Schlaganfallrisikos ebenfalls vorzeitig beendet. Auch das Thromboembolierisiko dürfte unter alleiniger Östrogeneinnahme erhöht sein, nominal signifikant ist das Ergebnis jedoch nur für tiefe Venenthrombosen (a-t 2004; 35: 50-1).13 Gallenblasenoperationen und Harninkontinenz nehmen ebenfalls zu.7,8 Insgesamt bietet sich für die Östrogenmonotherapie - nach Gebärmutterentfernung - ein etwas günstigeres Bild als für die Kombinationsbehandlung.13,14 Allerdings lässt sich auch für Östrogen allein kein Schutz vor Herzinfarkten nachweisen.13

DIE FALSCHEN MITTEL, DIE FALSCHEN FRAUEN? Die Ergebnisse der WHI-Studie sind in der gynäkologischen Fachwelt auf großen Widerstand gestoßen. Für die hiesige Praxis seien sie nicht relevant, weil die falschen Mittel, die hier nur eine untergeordnete Rolle spielten, und die falschen Frauen, die hier wegen ihres zu hohen Alters üblicherweise gar nicht behandelt würden, untersucht worden seien, so die beiden wichtigsten, auch andernorts immer wieder vorgetragenen Einwände (a-t 2002; 33: 81-3).16,38 Randomisierte kontrollierte Endpunktstudien, die die Sicherheit der hierzulande bevorzugt verwendeten Hormonpräparate und -Dosierungen belegen, gibt es jedoch nicht. Solange solche Daten fehlen, wird man die für konjugierte Östrogene und Medroxyprogesteronazetat nachgewiesenen Schädigungspotenziale auch bei anderen Östrogen-Gestagen-Kombinationen annehmen müssen, zumal viele der Risiken auch in Beobachtungsstudien beschrieben werden, in denen ein breiteres Spektrum von Hormonpräparaten untersucht wird. Die Arzneimittelbehörden haben denn auch entsprechende Warnungen in die Fachinformationen der Hormonpräparate aufgenommen.17,18

Das durchschnittliche Alter der Teilnehmerinnen der WHI-Studie zur Kombinationstherapie ist 63 Jahre, ein Drittel, etwa 5.500 Frauen, sind zu Beginn zwischen 50 und 59 Jahre alt.1 Die WHI-Studie ist somit die größte randomisierte Studie zur Hormontherapie in dieser Altersgruppe.16 Das Risiko koronarer Komplikationen wird in der Gruppe der 50- bis 59-Jährigen zwar nicht signifikant gesteigert, dafür war die Studie jedoch auch nicht ausreichend gepowert. Entscheidend für die Interpretation ist, dass es (mit Ausnahme der Harninkontinenz8) in diesem wie auch in anderen Endpunkten keine signifikanten Subgruppen-Effekt-Interaktionen gibt, dass sich somit die Hormonwirkungen in den unterschiedlichen Alterssubgruppen nicht signifikant unterscheiden. Man wird daher beim derzeitigen Kenntnisstand davon ausgehen müssen, dass die potenziell lebensbedrohlichen Risiken einer Östrogen-Gestagen-Therapie, wie sie in der WHI-Studie nachgewiesen wurden, auch für jüngere Anwenderinnen gelten. In den Subgruppen, die auf der Basis der Zeitspanne seit Menopause gebildet werden, unterscheiden sich die Hormoneffekte auf das Herzinfarktrisiko ebenfalls nicht signifikant.3,12

In der Anfang 2006 publizierten abschließenden Auswertung des Einflusses der Östrogen-Monotherapie auf das Herzinfarktrisiko heben die Autoren bereits im Abstract hervor, dass die jüngeren Frauen von der Behandlung möglicherweise profitieren. Das Risiko wird bei den 50- bis 59-Jährigen numerisch gesenkt, statistisch besteht für den Unterschied des Effekts bei jüngeren Frauen im Vergleich mit älteren jedoch nur ein Trend.19

NACH WHI - WENIGER HORMONE, WENIGER BRUSTKREBS: Eine Konsensusempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und des Berufsverbandes der Frauenärzte hat 2004 dem Gebrauch der Hormontherapie zur Prävention von Herzinfarkt oder Schlaganfall eine klare Absage erteilt.20 Die Häufigkeit der Hormonverordnungen geht seit 2002 trotz des Einspruchs bestimmter Fachkreise und der Industrie gegen die Ergebnisse der WHI-Studie deutlich zurück: In den USA sind die Verordnungszahlen im Juli 2003 gegenüber dem monatlichen Durchschnitt im ersten Halbjahr 2002 um 38% gesunken.21 Auch hierzulande hat der Prozentsatz der Frauen, die Hormone einnehmen, zwischen 1998 und 2004 um etwa 40%, von 17% auf 10%, abgenommen (vgl. a-t 2003; 34: 71-2).22

Nach neuesten Daten wird in den USA parallel zum abnehmenden Hormongebrauch ein deutlicher Rückgang der Brustkrebsneuerkrankungen beobachtet. Die jährliche altersadjustierte Inzidenz ist 2004 gegenüber 2001 um 8,6% geringer (95% CI 6,8% bis 10,4%). Der Rückgang betrifft nur Frauen über 50 Jahre und hauptsächlich Östrogenrezeptor-positive Tumoren. Im Untersuchungszeitraum werden bei keinem anderen Krebs bei Frauen signifikante Veränderungen beobachtet.23 Auch aus Deutschland gibt es erste Hinweise auf einen Rückgang der Brustkrebsinzidenz. Nach Krebsregisterdaten nehmen Neuerkrankungen in Schleswig-Holstein seit 2002 pro Jahr um 6,7% ab (95% CI 3,2% bis 10,3%), im Saarland von 2003 auf 2004 um etwa 9%.24,25 Als wahrscheinliche Ursache wird der rückläufige Hormongebrauch in diesem Zeitraum diskutiert. Zuverlässige Aussagen über Kausalzusammenhänge lassen sich aus diesen Korrelationsdaten allerdings nicht ableiten. Gestützt wird die Vermutung durch Daten aus Kohorten- und Fallkontrollstudien, nach denen sich das erhöhte Brustkrebsrisiko unter Hormonen nach Absetzen innerhalb weniger Jahre zurückbildet. Weitere Aufschlüsse sind von der Nachbeobachtung der WHI-Teilnehmerinnen zu erwarten, denen bei Studienstopp Absetzen der Medikation, aber Beibehalten der jährlichen mammographischen Kontrollen empfohlen worden war.23

ENTWARNUNG FÜR JÜNGERE FRAUEN? In jüngster Zeit werden wieder mehr Stimmen laut, die für die Hormontherapie bei jüngeren Frauen frühzeitig nach der Menopause Entwarnung geben. Ein eher grotesker, aber sehr öffentlichkeitswirksamer Beitrag kommt aus Deutschland. Mitte 2006 erscheint eine neue Anwendungsempfehlung zur "Hormonersatztherapie" im Klimakterium und in der Postmenopause unter Federführung der AG Hormone des Berufsverbands der Frauenärzte.26 In einer Telefonaktion sollen die Präsidenten verschiedener gynäkologischer Gesellschaften dazu bewegt worden sein, die Empfehlungen mitzutragen.27 Der zweiseitige Text enthält keine Literaturhinweise, dafür umso erstaunlichere Aussagen. So soll bei frühem Behandlungsbeginn eine "Risikoreduzierung für Herzinfarkte nachgewiesen" sein und "der Nutzen einer HRT*** die Risiken meist" überwiegen.26 "Ärzte raten Frauen wieder zu Hormonersatztherapie", titeln die Stuttgarter Nachrichten im November 2006 mit Bezug auf die neuen Empfehlungen.28

***

HRT = Hormone Replacement Therapy (Hormonersatztherapie)

Nachweise für diese Behauptungen aus neuen randomisierten Endpunktstudien bringt der federführende Autor der Empfehlungen auch auf Nachfrage nicht bei.29 Er schafft es vielmehr auf verblüffende Weise, sich der unliebsamen Ergebnisse der WHI-Studie zur kombinierten Therapie zu entledigen. Unter Berufung auf mehrere herstellernahe Autoren30-32 stellt er ihre Aussagekraft als randomisierte kontrollierte Studie überhaupt infrage. Die höhere, vor allem durch vaginale Blutungen bedingte Entblindungsrate unter Verum, so die Argumentation, habe in diesem Studienarm wahrscheinlich zu einem Detection-Bias geführt, der die erhöhte Herzinfarktrate unter Östrogen-Gestagen-Therapie erklären könnte. Beunruhigt durch die Publikation der HER-Studie und die Warnungen, die die WHI-Studienleiter selbst Anfang 2000 und 2001 verschickt hatten, hätten die Frauen, die von ihrer Zuteilung zu Verum wussten, wahrscheinlich häufiger auch bei unspezifischen Symptomen von ihren behandelnden Ärzten ein EKG gefordert. Auf diese Weise seien klinisch stumme Infarkte, die ansonsten unentdeckt geblieben wären, bei ihnen häufiger diagnostiziert worden.30,31 Folglich lässt der Autor der Empfehlungen in der Frage des Herzinfarktrisikos nur die WHI-Mono-Studie (mit ihren günstigeren Ergebnissen, -Red.) als plazebokontrollierte Studie gelten. Im Übrigen dienen ihm als Evidenz für das gesenkte Herzinfarktrisiko bei jüngeren gesunden Frauen die "klinisch-experimentell ermittelten wirkmechanistischen Daten" und die "guten Kohorten- oder Fall/Kontrollstudien".29 Ironischerweise führt er als Referenz außerdem eine methodisch grob mangelhafte Metaanalyse an, deren Ergebnisse angeblich auf einen primär präventiven Effekt der Hormontherapie deuten, obgleich in der gepoolten Auswertung zwischen Studien mit gesunden Frauen und Studien mit chronisch kranken Patientinnen, darunter mit koronarer Herzkrankheit, gar nicht unterschieden wird.33 Daten, auf die sich die Behauptung des "meist überwiegenden Nutzens einer Hormontherapie" bei frühem Behandlungsbeginn stützt, bleibt er schuldig.29

Das wesentliche methodische Element einer randomisierten kontrollierten Studie ist die Zuteilung zu Interventions- oder Kontrollgruppe nach dem Zufallsprinzip. Dadurch sollen systematische Unterschiede z.B. im Risikoprofil zwischen den Vergleichsgruppen vermieden werden, die nicht auszuschließen sind, wenn man Gruppen nur beobachtet, die sich selbst für oder gegen eine Anwendung entschieden haben. Der Randomisierungseffekt bleibt auch erhalten, wenn eine Verblindung nicht oder nur ungenügend möglich ist, wie zum Beispiel bei der Prüfung von Betablockern. Zwar können die Ergebnisse in offenen randomisierten Studien durch einen so genannten Detection-Bias verzerrt sein, wenn zum Beispiel durch häufigeres Screening in einer Gruppe hier mehr Erkrankungen entdeckt werden. Die Unterstellung eines Detection-Bias als Ursache für die höhere Herzinfarktrate unter kombinierter Hormontherapie in der WHI-Studie bleibt jedoch Spekulation. Wenn das Wissen um die Zuteilung zu Verum die Erwartungshaltung der Studienteilnehmerinnen verändert hätte, dann wäre bei der in den 1990er Jahren vorherrschenden Überzeugung, dass Hormone vor Herzinfarkt schützen, eher mit der gegenteiligen Reaktion, nämlich einer Beruhigung, zu rechnen gewesen. Für den unterstellten Einfluss der Ergebnisse der HER-Studie31 bleiben die Autoren die Belege schuldig. Auf die Häufigkeit der Hormonverordnungen in den USA hatte die Publikation 1998 jedenfalls keinen unmittelbaren Effekt.21 Zum Zeitpunkt der Warnung durch die WHI-Autoren 2000 und 2001 waren alle Frauen bereits länger als ein Jahr in der Studie. Im ersten Studienjahr ist der Risikoanstieg jedoch am höchsten. Nach Auskunft des Erstautors der WHI-Studie ist der unter Verum beobachtete Anstieg des Herzinfarktrisiko bei den Frauen, deren Gynäkologen vor allem wegen vaginaler Blutungen entblindet wurden, geringer als bei den Frauen, deren Gynäkologen nicht entblindet wurden.34

Auch zwei aktuelle nachträgliche Auswertungen der WHI-Studien12,35 können aus methodischen Gründen eine günstigere Nutzen-Risiko-Bilanz der Hormontherapie bei jüngeren Frauen nicht belegen. Bei der einen handelt es sich um eine gepoolte Analyse der beiden WHI-Arme mit Östrogen plus Gestagen und Östrogen allein. In der Subgruppe der 50- bis 59-Jährigen ergibt sich in dieser Auswertung im Unterschied zu älteren Frauen kein erhöhtes Herzinfarktrisiko unter Hormonen, in der Subgruppe der Frauen, deren Menopause weniger als zehn Jahre zurückliegt, ein Trend zur Risikoreduktion. Signifikant sind die Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Frauen jedoch auch in dieser Analyse nicht. Die Auswertung der gepoolten Daten in den Subgruppen zur Zeitspanne seit Menopause ist zudem nachträglich geplant und wird wegen fehlender Daten unter Ausschluss von 11% der Frauen durchgeführt.12 Zweifelhaft erscheint uns jedoch vor allem, dass sich aus den gepoolten Daten der beiden Studienarme überhaupt sinnvolle Aussagen ableiten lassen: Beim derzeitigen Kenntnisstand muss das zusätzliche Gestagen als Ursache für die ungünstigeren Ergebnisse unter der kombinierten Therapie mit verantwortlich gemacht werden. Durch Poolen mit den Ergebnissen der offensichtlich weniger riskanten Monotherapie, die aber nur für eine Minderheit der Frauen infrage kommt, werden die Risikosignale, die sich aus der WHI-Studie für die kombinierte Therapie ergeben, verwässert.

Bei der zweiten Arbeit handelt es sich um eine nachträglich geplante Zusatzstudie des WHI-Arms zur Monotherapie, in der Frauen, die zu Studienbeginn 50 bis 59 Jahre alt waren, mehr als ein Jahr nach Abschluss computertomographisch auf Verkalkung der Koronarien untersucht werden, die bei den ehemaligen Verumanwenderinnen weniger weit fortgeschritten sein soll als in der ehemaligen Plazebogruppe.35 Abgesehen davon, dass ein Surrogatendpunkt geprüft wird, wird die Aussagekraft dieser Studie vor allem auch dadurch eingeschränkt, dass Befunde vor Behandlung fehlen und weniger als 50% der ursprünglich randomisierten Frauen daran teilnehmen.

Durch die beiden neuen WHI-Arbeiten sehen sich die Verfechter der so genannten "Timing-Hypothese" bestätigt: Danach beugt die Hormontherapie einer Atherosklerose vor, jedoch nur dann, wenn sie frühzeitig nach der Menopause begonnen wird, bevor sich atherosklerotische Gefäßschäden ausgebildet haben. Diese These wurde aufgrund von experimentellen Daten und Befunden aus Tierversuchen entwickelt.36 Tierversuche, Surrogatparameter und Subgruppenanalysen ohne statistische Aussagekraft reichen jedoch nicht aus, um über die Timing-Hypothese zuverlässige Aussagen zu machen. Wir sehen daher derzeit keine hinreichenden Gründe zur Neubewertung der Hormontherapie bei jungen Frauen.

Frauen, die wegen Wechseljahresbeschwerden eine Hormontherapie wünschen, müssen wissen, dass die beste verfügbare Evidenz derzeit auch bei kurzzeitiger Anwendung von Östrogenen plus Gestagenen für ein erhöhtes Thromboembolie- und Herzinfarktrisiko spricht und dass bei mehrjähriger Anwendung auch das Schlaganfallrisiko sowie das Risiko von Gallenblasenerkrankungen zunimmt. Der Anstieg des Brustkrebsrisikos wird in der WHI-Studie zwar auch erst nach mehrjähriger Hormoneinnahme sichtbar (siehe Tabelle, Seite 66), dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die erhöhte Strahlendichte des Brustgewebes unter Östrogen-Gestagen-Therapie Brustkrebsdiagnosen erschwert und verzögert hat. Ob es ein Zeitfenster gibt, in dem ein erhöhtes Brustkrebsrisiko sicher nicht besteht, bleibt daher offen.

Auch unter der offenbar etwas weniger schädlichen Östrogen-Monotherapie bei Frauen nach Hysterektomie muss mit erhöhtem Risiko von Schlaganfällen und Gallenblasenoperationen, wahrscheinlich auch von Thromboembolien gerechnet werden. In den Fachinformationen wird zudem auch vor erhöhtem Brustkrebsrisiko unter Östrogenen allein gewarnt.

Die Frauen müssen zudem wissen, dass Wechseljahresbeschwerden nach Absetzen einer Hormontherapie wiederkehren können. Nach Daten aus der WHI-Studie ist dies bei mehr als der Hälfte der Frauen der Fall. Dies spricht dafür, dass die Beschwerden nicht überbrückt, sondern lediglich verschoben werden (a-t 2005; 36: 69-71).37

 Nach den besten verfügbaren Daten gelten die in der WHI-Studie für die postmenopausale Hormontherapie nachgewiesenen potenziell lebensbedrohlichen Risiken auch für jüngere Frauen, die in den Wechseljahren mit der Einnahme beginnen.

 Für die aus Tierversuchen und experimentellen Daten entwickelte "Timing-Hypothese", die eine günstigere Nutzen-Risiko-Bilanz der Hormontherapie für jüngere Frauen postuliert, fehlt eine hinreichende Evidenz.


 

 

(R= randomisierte Studie, M= Metaanalyse)

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1

Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators: JAMA 2002; 288: 321-33

R

2

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R

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R

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R

5

WASSERTHEIL-SMOLLER, S. et al.: JAMA 2003; 289: 2673-84

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6

CHLEBOWSKI, R.T. et al.: JAMA 2003; 289: 3243-53

R

7

CIRILLO, D.J. et al.: JAMA 2005; 293: 330-9

R

8

HENDRIX, S.L. et al.: JAMA 2005; 293: 935-48

R

9

SHUMAKER, S.A. et al.: JAMA 2003; 289: 2651-62

R

10

CAULEY, J.A. et al.: JAMA 2003; 290: 1729-38

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11

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M

12

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17

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R

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M

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