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Neu auf dem Markt

LIXISENATID (LYXUMIA): 3. GLP-1-AGONIST BEI TYP-2-DIABETES

Anfang Februar wurde das Inkretinmimetikum Lixisenatid (LYXUMIA) europaweit zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen. Lixisenatid ist nach Exenatide (BYETTA, BYDUREON; a-t 2007; 38: 43-5) und Liraglutid (VICTOZA; a-t 2009; 40: 80-2) der dritte Rezeptoragonist des Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) auf dem Markt. Angewendet werden darf das neue Medikament nur in Kombination mit oralen Antidiabetika und/oder Basalinsulin, wenn diese zusammen mit Diät und Bewegung den Blutzucker nicht genügend senken.1

EIGENSCHAFTEN: Das körpereigene GLP-1 wird bei Nahrungsaufnahme freigesetzt und stimuliert glukoseabhängig die Insulinsekretion, hemmt die Glukagonfreisetzung, verzögert die Magenentleerung und vermindert den Appetit. Wie die anderen GLP-1-Agonisten hat Lixisenatid eine sehr viel längere Plasmahalbwertszeit als das körpereigene Peptid, wodurch der blutzuckersenkende Effekt verstärkt werden soll. Die möglichen Folgen einer Dauerstimulation des GLP-1-Rezeptors sind nicht hinreichend untersucht.1-4

WIRKSAMKEIT: Die Zulassung von Lixisenatid beruht maßgeblich auf sieben randomisierten Phase-III-Studien mit insgesamt 3.825 im Median 54 bis 59 Jahre alten Patienten. In fünf doppelblinden plazebokontrollierten Studien wird der GLP-1-Agonist 24 Wochen lang als Zusatz zu Metformin (GLUCOPHAGE, Generika) oder zu einem Sulfonylharnstoff bzw. zu Basalinsulin jeweils mit oder ohne Metformin sowie zu Basalinsulin mit oder ohne Sulfonylharnstoff geprüft. Eine weitere plazebokontrollierte Studie untersucht Lixisenatid als Monotherapie über zwölf Wochen. Die siebte, offen durchgeführte 24-wöchige Studie prüft Nichtunterlegenheit gegenüber Exenatide.2

Unter Lixisenatid sinkt das HbA1c (primärer Endpunkt) im Mittel um 0,32% bis 0,88% stärker als unter Plazebo. Im Verumvergleich mit Exenatide kann Nichtunterlegenheit nicht gesichert werden (HbA1c-Senkung um 0,79% versus 0,96%). Nur drei der sechs plazebokontrollierten Studien finden eine signifikante Senkung des Körpergewichts von durchschnittlich 1 kg gegenüber Plazebo.2 Trotzdem wirbt der Hersteller mit Gewichtsreduktion für Lixisenatid.5

Wie bei den beiden älteren GLP-1-Agonisten ist ein klinischer Nutzen von Lixisenatid im Hinblick auf Folgeerkrankungen des Diabetes nicht belegt. Eine auf kardiovaskuläre Endpunkte angelegte Studie soll Ende 2014 abgeschlossen werden.2

STÖRWIRKUNGEN: Wie bei den anderen GLP-1-Agonisten gehören Übelkeit (26,9% vs. 7,3% unter Plazebo), Erbrechen (11,4% vs. 2,7%) und Durchfall (11,1% vs. 8,0%) zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Lixisenatid.2 Patienten sollten die Gefahr der Dehydrierung kennen,1 die unter den älteren GLP-1-Agonisten bereits zu akutem Nierenversagen geführt hat (a-t 2009; 40: 110).6,7

Das Hypoglykämierisiko scheint sich bei der nicht zugelassenen Monotherapie mit Lixisenatid im Vergleich zu Plazebo nicht zu erhöhen (symptomatisch bei 1,7% vs. 1,6%). In der Kombinationstherapie nehmen symptomatische Hypoglykämien jedoch abhängig von der Komedikation zu, am stärksten unter der aus diesem Grund nicht zugelassenen Dreifachkombination mit Basalinsulin plus Sulfonylharnstoff (47,2% vs. 21,6% unter Plazebo), gefolgt von der Kombination nur mit Sulfonylharnstoff (22,7% vs. 15,2%). Reaktionen an der Injektionsstelle treten unter Lixisenatid häufiger als in den Vergleichsgruppen auf (5,3% vs. 1,9%). Dies gilt auch gegenüber Exenatide (9,1% vs. 2,2%). Allergische (0,4% vs. 0,1% unter Plazebo) und anaphylaktische Reaktionen (0,2% vs. 0%) nehmen ebenfalls zu.2

70% der Patienten entwickeln Antikörper gegen Lixisenatid. Diese Patienten haben häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle als diejenigen ohne Antikörper und auch insgesamt mehr unerwünschte Wirkungen. Auch die Bioverfügbarkeit von Lixisenatid ist erhöht und variabler. Trotzdem fällt die HbA1c-Senkung bei hohem Antikörpertiter bei einem Teil der Patienten geringer aus.2

Kardiale Störwirkungen, darunter Tachykardien, supraventrikuläre Arrhythmien und Leitungsstörungen, sind unter Lixisenatid häufiger als unter Plazebo (6,2% vs. 4,4%). Nach einer Metaanalyse von Phase-III-Studien nehmen schwere Herz-Kreislauf-Ereignisse gegenüber Plazebo numerisch zu (Hazard Ratio 1,25), bedingt durch eine höhere Rate nicht tödlicher Schlaganfälle (0,7% vs. 0,4%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen kommen in Lixisenatid- und Vergleichsgruppen insgesamt etwa gleich häufig vor (7,9% vs. 7,3%). Unter Lixisenatid brechen jedoch mehr Patienten die Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen ab (9,1% vs. 6,3%).2

Wie bei anderen GLP-1-Agonisten wird auch unter Lixisenatid häufiger über Pankreatitis berichtet als in Kontrollgruppen (0,3% vs. 0,1%).2 Inkretinmimetika stehen zudem im Verdacht, das Risiko von Pankreas- (siehe Seite 40) und Schilddrüsenkarzinomen zu erhöhen.8,9 Auch wenn sich in den kurzen Zulassungsstudien kein entsprechendes Risikosignal findet, gilt dieser Verdacht auch für Lixisenatid.

KOSTEN: Die monatlichen Kosten von Lixisenatid (LYXUMIA) liegen mit 108 € für täglich 20 µg etwas niedriger als die der Konkurrenzprodukte Exenatide (BYETTA; 115 € bei zweimal täglich 10 µg) und Liraglutid (VICTOZA; 114 € bei einmal täglich 1,2 mg). Gegenüber humanem Mischinsulin (30/70; HUMINSULIN PROFIL 3, monatlich 22 € für täglich 25 I.E.) verteuert Lixisenatid die Therapie auf das Vierfache.

∎  Der Glucagon-like-Peptid (GLP)-1-Rezeptoragonist Lixisenatid (LYXUMIA) senkt als Zusatz zu anderen Antidiabetika das HbA1c bei Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Plazebo um 0,3% bis 0,9%. Langzeitnutzen und -sicherheit sind nicht geprüft.

∎  Lixisenatid wird schlecht vertragen. Sehr häufig kommt es zu gastrointestinalen Störwirkungen, vor allem Übelkeit und Erbrechen, bei 5% zu Reaktionen an der Injektionsstelle.

∎  Wie unter anderen GLP-1-Agonisten wird auch unter Lixisenatid über Pankreatitis berichtet. Als Inkretinmimetikum steht das Mittel zudem im Verdacht, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinome zu fördern.

∎  Wir raten von der Anwendung ab.

1 Sanofi-Aventis: Fachinformation LYXUMIA, Stand Febr. 2013
2 EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) LYXUMIA, Stand 28. Nov. 2012 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002445/WC500140449.pdf
3 HAMEED, S. et al.: Oral Diseases 2009; 15: 18-26
4 GALE, E.A.M. : BMJ 2013; 346: f1263
5 Sanofi-Aventis: LYXUMIA-Werbung, Ärzte Ztg. vom 26. März 2013, Seite 5
6 Bristol-Myers Squibb/Astra Zeneca: Fachinformation BYETTA, Stand März 2013
7 Novo Nordisk: Fachinformation VICTOZA, Stand Okt. 2012
8 EMA: Presseerklärung: European Medicines Agency investigates findings on pancreatic risks with GLP-1-based therapies for type 2 diabetes, 26. März 2013 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Press_release/2013/03/WC500140866.pdf
9 ELASHOFF, M. et al.: Gastroenterology 2011; 141: 150-6

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 19. April 2013

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