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Korrespondenz

FUMARSÄUREESTER (FUMADERM) BEI PSORIASIS

Wie bewerten Sie Fumarsäureester (FUMADERM) bei der Behandlung der Psoriasis?

Dr. med. F. ROTERING (Facharzt für Allgemein- und Sportmedizin, Homöopathie, Chirotherapie, Osteopathie)
D-48691 Vreden
Interessenkonflikt: keiner

Ende der 1950er Jahre berichtete erstmals ein deutscher Chemiker über die erfolgreiche Selbstbehandlung seiner Schuppenflechte mit Fumarsäure. In den folgenden Jahrzehnten wurde vor allem die kombinierte örtliche und orale Behandlung mit Fumarsäureestern oder -salzen propagiert, zumeist in Verbindung mit spezieller Diät. Seit 1994 ist in Deutschland - als nach unserer Kenntnis bis heute einzigem Land - ein Gemisch aus verschiedenen Fumarsäureestern (FUMADERM) zur systemischen Behandlung der Psoriasis zugelassen. "Wegen des Behandlungsrisikos" durfte es zunächst nur bei schwerer Erkrankung verordnet werden (a-t 1997; Nr. 7: 77-8). Seit 2008 ist FUMADERM auch bei mittelschwerer Schuppenflechte zugelassen, wenn eine äußerliche Behandlung allein nicht ausreicht.1 Das Präparat soll hierzulande das meistverordnete systemische Antipsoriatikum sein, auf das mehr als 50% aller Verschreibungen entfallen.2

Der Wirkmechanismus der Fumarsäure bzw. ihrer Ester ist bis heute nicht geklärt. Während früher von einem Einfluss auf den beim Psoriatiker angeblich gestörten Zitronensäurezyklus ausgegangen wurde, nimmt man derzeit eine Beeinflussung des intrazellulären Redoxpotenzials über das Glutathionsystem an, was eine Vielzahl immunologischer Effekte hervorrufen soll, beispielsweise die verminderte Produktion pro-entzündlicher Zytokine.3 Unklar ist auch, ob die verschiedenen enthaltenen Ester tatsächlich alle zum Behandlungseffekt beitragen: In der Fachinformation werden zwar sowohl Dimethylfumarat (120 mg/Tablette FUMADERM) als auch die drei Ethylhydrogenfumarat-Salze (zusammen 95 mg/Tablette) als "arzneilich wirksame Bestandteile"1 aufgeführt. In der Literatur einschließlich der unter Beteiligung des Anbieters Biogen Idec durchgeführten FUTURE*-Studie4 und in Leitlinien3,5 wird jedoch Dimethylfumarat als hauptsächlich aktiver Bestandteil4 bzw. als "der eigentliche Wirkstoff"3,5 bezeichnet. Darauf lassen auch mehrere kleinere Untersuchungen schließen, in denen für Monoethylfumarate allein kein Effekt nachweisbar ist, während Dimethylfumarat allein ähnlich wirksam zu sein scheint wie das Gemisch.6

In der deutschen S3-Leitlinie werden Fumarsäureester seit Jahren empfohlen. 50% bis 70% der Patienten sollen darunter eine mindestens 75%ige Reduktion des PASI**-Scores (PASI 75) erreichen.3 In der Mehrzahl der für die Bewertung herangezogenen Arbeiten finden sich jedoch gar keine entsprechenden Daten, sondern es wird dort lediglich die durchschnittliche Abnahme des PASI berichtet. Einige Studien verstoßen klar gegen die Einschlusskriterien der Leitlinie. In der europäischen S3-Leitlinie5 ist eine entsprechende Empfehlung für die Fumarsäureester die einzige Therapieoption, für die kein Konsens erzielt wird.

Daten zum Nutzen der Fumarsäureester-Mischung aus randomisierten kontrollierten Studien sind nach wie vor spärlich: Abgesehen von einer sehr kleinen Untersuchung mit 24 Teilnehmern***7 gibt es nur eine einzige plazebokontrollierte Studie8 mit 100 Patienten, die seit mindestens zwei Jahren an Schuppenflechte erkrankt sind und Psoriasisläsionen an wenigstens 10% der Körperoberfläche aufweisen. Soweit aus der überwiegend grafischen Darstellung der Ergebnisse erkennbar, bessert sich der Hautbefund bei etwa der Hälfte der Patienten innerhalb von 16 Wochen unter Verum deutlich, definiert als mindestens 70%iger Rückgang des PASI-Scores. Unter Scheinmedikament erreichen dies weniger als 10%. Allerdings brechen unter Fumarsäureestern 39% und unter Plazebo sogar 58% die Einnahme vorzeitig ab.8 Auch sonst weist die Studie erhebliche Mängel auf, beispielsweise fehlen Angaben zum Ausmaß des Hautbefalls zu Studienbeginn oder zu früheren Therapien. Im Grunde sind die Ergebnisse daher nicht verwertbar.

In einer neueren randomisierten offenen Studie9 aus den Niederlanden wird eine Rezeptur mit Dimethylfumarat und verschiedenen Monoethylfumarat-Salzen mit Methotrexat (LANTAREL, Generika; 15 mg/Woche) verglichen. Unter den Fumarsäureestern erreichen 5 (19%) der 26 analysierten Patienten eine mindestens 75%ige Reduktion des PASI, unter Methotrexat 6 (24%) von 25 Anwendern. Die Autoren finden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Therapien, können mit ihrer Untersuchung jedoch schon allein wegen der geringen Patientenzahl weder Nichtunterlegenheit noch Gleichwertigkeit belegen.

Die 2008 erteilte Erweiterung der Zulassung auch bei mittelschwerer Psoriasis basiert auf einer retrospektiven Anwendungsbeobachtung.4 Offenbar hatte der derzeitige Anbieter Biogen Idec einen erheblichen Off-label-Gebrauch des Mittels festgestellt und dies mit dieser Untersuchung dokumentiert. Analysiert werden die Daten von 984 Patienten, die FUMADERM mindestens zwei Jahre lang kontinuierlich oder mindestens drei Jahre lang mit Unterbrechungen von insgesamt höchstens sechs Monaten eingenommen haben (mediane Anwendungsdauer 44 Monate). Solche Erhebungen können nach Ansicht des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Wirksamkeit und Sicherheit eines Präparates "untermauern" und für eine Zulassungserweiterung ausreichen.10 Unseres Erachtens lässt sich aufgrund der positiven Selektion durch das gewählte Design lediglich schlussfolgern, dass es Patienten gibt, die unter Fumarsäureestern über einen längeren Zeitraum einen zufrieden stellenden Hautbefund aufweisen und die die erheblichen Störwirkungen tolerieren.

Auch die Dosierung der Fumarsäureester ist unseres Erachtens nicht hinreichend geklärt: Während in randomisierten Studien8,9 bis zur zugelassenen Maximaldosis von täglich 1.290 mg (entsprechend 720 mg Dimethylfumerat) aufdosiert und diese dann beibehalten wird, deuten Daten aus prospektiven Anwendungsbeobachtungen11,12 darauf hin, dass ein Teil der Patienten auch von Beginn an mit einer geringeren Dosis auskommt.

Unzureichend dokumentiert ist schließlich auch die Sicherheit der Fumarsäureester. Bekannte sehr häufige Störwirkungen sind gastrointestinale Effekte wie Durchfall und Bauchkrämpfe, die trotz eines einschleichenden Dosierungsschemas bei bis zu 60% der Patienten auftreten,3 sowie eine Flush-Symptomatik. Beides führt oft zum Absetzen der Behandlung. Ebenfalls häufig sind Eosinophilie sowie Leuko- und Lymphopenie, letztere sollen in "leichter" Form laut aktueller Fachinformation bei 11% bzw. bei 50% der Patienten vorkommen, "schwerere" Lymphopenien bei 3%.1**** Die AkdÄ informierte 1999 über eine tödliche Panzytopenie.13

Hinweise auf opportunistische Infektionen durch die Blutbildveränderungen soll es bislang nicht geben.1 2009 berichtete die AkdÄ jedoch über einen 62-Jährigen, der unter der Anwendung eine Lymphopenie mit einer minimalen Lymphozytenzahl von etwa 500/µl entwickelt. Zwei Jahre nach Behandlungsbeginn wird ein Kaposi-Sarkom mit Nachweis von humanem Herpes-Virus Typ 8 gesichert, das sich nach Absetzen der Fumarsäureester ohne weitere Therapie zurückbildet.14

Erhöhung der Leberwerte und des Serumkreatinins sowie Proteinurie werden in der Fachinformation als "gelegentlich" beschrieben.1 Vor der Zulassung von FUMADERM 1994 wurde wiederholt über Nierenversagen unter Fumarsäureestern berichtet, das nicht immer reversibel war (a-t 1990; Nr. 7: 68). Auch unter FUMADERM entwickelt einer von zwölf Patienten einer kleinen klinischen Studie eine Niereninsuffizienz, die sich nach Absetzen zurückbildet.7

Vor und während der Behandlung müssen regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, der Leber- und Nierenwerte sowie des Urins erfolgen. Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl oder anderen pathologischen Blutbildveränderungen ist die Behandlung sofort abzubrechen, ebenso bei jedem Kreatininanstieg über die Norm.1

Die vorhandenen Therapiemöglichkeiten der schweren Psoriasis sind unbefriedigend, und die zur Verfügung stehenden Mittel bergen erhebliche Risiken ( a-t 2005; 36: 35-6, 41). Wir halten die Durchführung weiterer randomisierter Vergleichsstudien mit Fumarsäureestern für dringend erforderlich. Der Kenntnisstand zu den Risiken dürfte sich künftig aber dadurch verbessern, dass der Hauptbestandteil von FUMADERM, Dimethylfumarat, in den USA Ende März gegen Multiple Sklerose zugelassen wurde,15 wenn auch in niedrigerer Dosierung (täglich 480 mg gegenüber 720 mg bei maximaler Dosis von FUMADERM). Eine Zulassungsempfehlung des europäischen Arzneimittelausschusses liegt ebenfalls vor (vorgesehener Handelsname: TECFIDERA).16

∎  Trotz hierzulande breiter Verwendung ist die Datenlage zum Fumarsäureester-Gemisch FUMADERM bei Psoriasis weiterhin lückenhaft: Aussagekräftige Studien zu Nutzen und Risiken fehlen, und nicht einmal die wirksamen Bestandteile und die optimale Dosierung sind hinreichend geklärt.

∎  Angesichts der erheblichen Risiken anderer systemischer Antipsoriatika wie Methotrexat (LANTAREL, Generika), Ciclosporin (SANDIMMUN, Generika) oder Biologika wie Etanercept (ENBREL) hält ein Teil der Redaktion einen Therapieversuch dennoch für vertretbar, wenn die Patienten über den unzureichenden Kenntnisstand aufgeklärt werden und regelmäßige Blutbildkontrollen gewährleistet sind.

∎  Die Durchführung methodisch guter klinischer Studien ist unseres Erachtens überfällig. Dabei könnte die bevorstehende Einführung des FUMADERM-Bestandteils Dimethylfumarat, das als wesentlicher Wirkstoff angesehen wird, als Mittel gegen Multiple Sklerose die Gelegenheit bieten, den Nutzen des Esters allein zur Therapie der Psoriasis zu prüfen.

  (R =randomisierte Studie)
1 Biogen Idec: Fachinformation FUMADERM, Stand Febr. 2009
2 MROWIETZ, U. et al.: J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2011; 9 (Suppl. 4): 1-13
3 NAST, A. et al.: S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris, Stand 2011 http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-001l_S3_Psoriasis_vulgaris_Therapie_01.pdf
4 REICH, K. et al.: J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2009; 7: 603-10
5 PATHIRANA, D. et al.: J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2009; 23 (Suppl. 2): 5-70
6 GRIFFITHS, C.E.M. et al.: A systematic review of treatments for severe psoriasis. Health Technology Assessment 2000; 4 (40): 1-125
R  7 NUGTEREN-HUYING, W.M. et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 1990; 22: 311-2
R  8 ALTMEYER, P.J. et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30: 977-81
R  9 FALLAH ARANI, S. et al.: Brit. J. Dermatol. 2011 ; 164 : 855-61
10 BfArM: Schreiben vom 21. März 2012
11 ALTMEYER, P. et al.: Hautarzt 1996; 47: 190-6
12 CARBONI, I. et al.: J. Dermatol. Treat. 2004; 15: 23-6
13 AkdÄ: Dtsch. Ärztebl. 1999; 96: A721
14 AkdÄ: Dtsch. Ärztebl. 2009; 106: A2380
15 FDA: Presseerklärung vom 27. März 2013; http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom /PressAnnouncements/ucm345528.htm
16 CHMP: Summary of opinion TECFIDERA vom 21. März 2013 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002246/WC500132880.pdf

* FUTURE = FUMADERM Treatment Under Retrospective Evaluation
** PASI = Psoriasis Area and Severity Index: Score mit 0 bis 72 Punkten (höhere Punktzahl für schwerere Erkrankungen), berücksichtigt neben der Ausdehnung der Erkrankung die drei Hauptsymptome Erythem, Hautdicke (Induration) und Schuppung. Der PASI 75 gibt den Prozentsatz der Patienten an, die zu einem bestimmten Zeitpunkt eine mindestens 75%ige Besserung des PASI erreicht haben. Dies gilt als klinisch und für den Patienten relevanter Parameter bei der Beurteilung der Wirksamkeit eines Mittels.3
*** In einem dritten Arm werden weitere 10 Patienten mit einem alternativen Fumarsäureester-Gemisch behandelt.
**** Eine Anfrage an das BfArM, was unter "leicht" und "schwerer" zu verstehen ist, blieb bis zum Redaktionsschluss unbeantwortet. Nach den "Common Terminology Criteria for Adverse Events" ist eine schwere Lymphopenie (= Grad 3) definiert als Lymphozytenzahl unter 500/µl.

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 19. April 2013

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