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Kurz und bündig

Keine Zulassung für Alemtuzumab (LEMTRADA) bei MS in den USA

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat die Zulassung von Alemtuzumab (LEMTRADA; a-t 2013; 44: 98-100) bei Multipler Sklerose (MS) abgelehnt.1 Die Behörde sieht keinen zuverlässigen Nachweis für einen Nutzen, der die häufigen und schweren Störwirkungen des Mittels aufwiegen könnte. Aufgrund des offenen Designs der beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien, nach denen Alemtuzumab gegenüber dem Interferon (IFN) beta-1a-Präparat REBIF die Schubrate und bei vorbehandelten Patienten auch das Fortschreiten von Behinderungen signifikant mindert, besteht nach Einschätzung der Reviewer ein hohes Verzerrungspotenzial im Hinblick auf die subjektiven primären Endpunkte. Ein Indiz für die mangelhafte Glaubwürdigkeit der Ergebnisse liefert eine Sensitivitätsanalyse einer FDA-Statistikerin. So wurden die initialen Daten zum Stand der Behinderung mit Hilfe des EDSS*-Scores bei etwa der Hälfte der Patienten nach der Randomisierung erhoben und somit unter Umständen mit Wissen um die Zuteilung. Zieht man für den Endpunkt des Fortschreitens von Behinderungen nicht die Baselinedaten, sondern die zum Zeitpunkt des Screenings, also kurz vor der Randomisierung erhobenen EDSS-Befunde heran, verschieben sich die Ergebnisse in beiden Studien zu Ungunsten von Alemtuzumab: In der Studie mit den vorbehandelten Patienten ergibt sich dann kein signifikanter Unterschied mehr. Die FDA hatte sich von vornherein für eine Verblindung bei den Phase-III-Studien ausgesprochen. Nur bei extrem großen Effekten wäre das offene Design für die Behörde möglicherweise akzeptabel gewesen. Die sehr kleinen p-Werte zur Schubrate könnten solche großen Effekte suggerieren. Nach einer Robustheitsanalyse der FDA zu einer der beiden Studien hätten aber nur relativ wenige Patienten (im Wissen um die – gut geheißene oder abgelehnte – Zuteilung und im Wissen aus der Einverständniserklärung, dass bei Verschlechterung der Erkrankung Studienausschluss möglich ist) neue Beschwerden überbetonen oder negieren müssen, um den signifikanten Unterschied aufzuheben. Die höhere Abbruchquote unter IFN beta-1a schon vor Therapiebeginn insbesondere in der Studie mit den vorbehandelten Patienten spricht ebenfalls für einen Bias, der aus dem Wissen um eine nicht erwünschte Zuteilung resultiert.2,3 Alemtuzumab geht mit sehr häufigen gravierenden Schadwirkungen, darunter schwerwiegenden Autoimmunerkrankungen, einher. Wir haben den Antikörper als letzte Reserve bei schwerer aktiver MS eingestuft. Wenn Alemtuzumab überhaupt in Erwägung gezogen wird, sollten die Patienten über die Zweifel an den Nutzenbelegen aufgeklärt werden, –Red.

1 MALONE, E.: Scrip vom 30. Dez. 2013
2 FDA: Background Package, Advisory Committee Meeting, 13. Nov. 2013 http://www.a-turl.de/?k=ehwe
3 FDA: Diavortrag, Advisory Committee Meeting, 13. Nov. 2013 http://www.a-turl.de/?k=ambu

* EDSS = Expanded Disability Status Scale: Skala von 0 = normaler neurologischer Befund bis 10 = Tod durch MS (vgl. a-t 2001; 32: 106)

© 2014 arznei-telegramm, publiziert am 17. Januar 2014

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