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Therapiekritik

REAL-WORLD-DATEN ZUR WIRKSAMKEIT VON COVID-19-IMPFSTOFFEN

Aus mehreren Ländern vor allem mit frühem Impfbeginn gibt es inzwischen Daten zur Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen unter Praxisbedingungen. Dabei handelt es sich um Beobachtungsstudien von unterschiedlichem Design (Korrelations-, Kohorten- oder Fallkontroll-Studien).1-14 Die meisten Daten, überwiegend aus Israel, liegen naturgemäß zu dem zuerst breit angewendeten mRNA-Impfstoff BNT162b2 (COMIRNATY; a-t 2020; 51: 92, 101-2) von BioNTech/Pfizer vor. Aus England und Schottland gibt es zudem auch erste Beobachtungsdaten zur Wirsamkeit des Vektorimpfstoffs AZD1222 von AstraZeneca (a-t 2021; 52: 9-13, a-t 2021; 52: 24). Real-World-Daten speziell zum mRNA-Impfstoff mRNA-1273 von Moderna (a-t 2021; 52: 1-4) finden wir bislang nicht. Die große Mehrzahl der vorliegenden Arbeiten hat noch kein Peer-Review durchlaufen. Von besonderem Interesse ist das Abschneiden der Impfstoffe bei Älteren, die in den randomisierten Zulassungsstudien nur in relativ geringer Zahl vertreten waren, was bei dem AstraZeneca-Impfstoff dazu führte, dass sich aus diesen Studien für über 55-Jährige gar keine Aussage zum Nutzen ableiten ließ. Relevant sind auch erste Studien zur Frage, ob die Impfung nicht nur symptomatische und vor allem schwere Infektionen verhindert, sondern auch die Übertragung des Virus mindern könnte.

BNT162B2: Die Beobachtungsdaten zur BioNTech-Vakzine zeigen fast ausnahmslos, dass sich eine Wirksamkeit ähnlich der in der zulassungsrelevanten Phase-II/III-Studie – trotz der außergewöhnlichen Anforderungen an Lagerung und Handhabung, vor allem die niedrigen Lagerungstemperaturen – auch bei millionenfacher Anwendung erzielen lässt.1-12 Beispielhaft zitiert sei eine große, schon einem Peer-Review unterzogene Kohortenstudie aus Israel5 mit Beobachtungszeitraum vom 20. Dezember 2020, dem Beginn der dortigen Impfkampagne, bis zum 1. Februar 2021. Mehr als 590.000 geimpften Mitgliedern der größten israelischen Krankenversicherung wird dabei jeweils am Tag der Impfung ein (noch) nicht geimpftes Mitglied zugeordnet, bei dem ansonsten Ähnlichkeit bezüglich verschiedener Faktoren besteht, die sich auf die Wahrscheinlichkeit, geimpft zu werden, das Infektionsrisiko sowie den Verlauf einer COVID-19-Erkrankung auswirken könnten („Matching“). Personengruppen mit hoher interner nicht kontrollierbarer Variabilität der Impfwahrscheinlichkeit, des Infektionsrisikos oder des Krankheitsverlaufs sind ausgeschlossen, so etwa Pflegeheimbewohner.5

Wie in der Zulassungsstudie lässt sich ein protektiver Effekt bereits nach der ersten Dosis erkennen: 14 bis 20 Tage danach geht der Impfstoff mit Minderung der Gesamtzahl bzw. der symptomatischen Infektionen um 46%* bzw. 57%, der COVID-19-bedingten Krankenhausaufnahmen um 74%, der schweren Infektionen** um 62% sowie von Tod durch COVID-19 um 72% einher. Mindestens sieben Tage nach der zweiten Dosis beträgt die Effektivität mit Ausnahme derjenigen bei Krankenhausaufnahmen (87%) durchgehend mehr als 90%. Für den Endpunkt Tod nach der zweiten Dosis liegen keine Daten vor. 79.000 geimpfte Studienteilnehmer sind 70 Jahre alt und älter. Nach Subgruppenanalysen profitieren die mindestens 70-Jährigen nach der zweiten Dosis im Hinblick auf sämtliche und symptomatische Infektionen ähnlich wie die Gesamtgruppe. Lediglich bei Personen mit drei oder mehr Begleiterkrankungen wirkt die Impfung etwas geringer (Effektivität mindestens sieben Tage nach der zweiten Dosis hier 86% bzw. 89%). Die „britische“ Variante B.1.1.7 hat im Studienzeitraum in Israel zugenommen, in den Tagen vor der Datenextraktion auf bis zu 80%. Eine für diese Variante getrennte Auswertung gibt es nicht. Eine verminderte Impfeffektivität im späten Studienverlauf lässt sich jedoch nicht erkennen, was dafür spricht, dass der Impfstoff auch gegen diese Variante wirksam ist.5

*Um den Text nicht mit Zahlen zu überfrachten, haben wir auf die Angabe der Konfidenzintervalle verzichtet, geben aber nur signifikante Ergebnisse an.
**Schwere Infektion: Sauerstoffsättigung < 94%, Verhältnis von arteriellem Sauerstoffpartialdruck zur inspiratorischen Sauerstofffraktion < 300 mmHg, Atemfrequenz > 30/ min oder Lungeninfiltrate > 50%.

Zur Wirksamkeit von BNT162b2 im sehr hohen Lebensalter sowie in Pflegeheimen liegen zwei englische bzw. eine dänische Studie vor. Die dänische Arbeit, eine Kohortenstudie, ist, soweit wir sehen, die einzige mit Effektivitätsdaten speziell bei Pflegeheimbewohnern. Mehr als 39.000 im Median 84 Jahre alte Heimbewohner werden vom Beginn der Impfkampagne am 27. Dezember 2020 bis zum 18. Februar 2021 beobachtet und die Inzidenzrate von SARS-CoV-2-Infektionen in den verschiedenen Zeitabschnitten nach erster und zweiter Dosis BNT162b2 mit der Inzidenzrate bei denjenigen Bewohnern verglichen, die (noch) nicht geimpft sind. Innerhalb des Studienzeitraums erhalten 95% die erste und 86% die zweite Dosis. Die erste Dosis des mRNA-Impfstoffs hat hier keinen signifikanten Effekt. Auch ab Tag 7 nach der zweiten Dosis ist die Wirksamkeit nach Adjustierung mit 64% deutlich geringer als in der Zulassungsstudie.10 Inwieweit angesichts der hohen Durchimpfungsrate zu letzterem Ergebnis ein gewisser Herdenschutz in den relativ geschlossenen Settings von Pflegeheimen beigetragen haben mag, bleibt offen. Wir sehen die Ergebnisse beim derzeitigen Kenntnisstand aber als Mahnung, bei Pflegeheimbewohnern die zweite Impfdosis nicht hinauszuschieben.

Die beiden englischen Studien, die beide als testnegative Fallkontrollstudien angelegt sind und auch den AstraZeneca-Impfstoff untersuchen (siehe unten), liefern Daten zur Wirksamkeit der BioNTech-Vakzine bei über 80-Jährigen, von denen jedoch nur eine Minderheit im Pflegeheim lebt. Die größere der beiden bezieht alle Erwachsenen ab 70 Jahre ein, die im Studienzeitraum vom Beginn der Impfkampagne in Großbritannien am 8. Dezember 2020 bis zum 19. Februar 2021 wegen COVID-19-verdächtiger Symptome eine PCR erhalten und deren Impfstatus bekannt ist (n = etwa 153.000***). Verglichen wird der Impfstatus aller positiv Getesteten mit dem der negativ Getesteten sowie – wegen der längeren Nachbeobachtung nur bei über 80-Jährigen – Krankenhauseinweisungen und Tod innerhalb von 14 bzw. 21 Tagen nach positiver PCR bei Geimpften und Ungeimpften. Ausgewertet werden zwei Perioden: die Zeit bis zum 4. Januar, in der nur BNT162b2 verimpft wird und die Kampagne auf über 80-Jährige beschränkt ist, sowie die Zeit danach, die auch den Vektorimpfstoff und die über 70-Jährigen umfasst. Gemäß adjustierter Odds Ratio setzt die Wirksamkeit des mRNA-Impfstoffs gegen symptomatische Infektionen bei den über 80-Jährigen bereits nach der ersten Dosis ein, wenngleich erst ab Tag 21 (36%, ab Tag 42 61%). Ab Tag 14 nach der zweiten Dosis beträgt sie 85%. Kommt es trotz Impfung zur Infektion, haben Betroffene bei Diagnose ab Tag 14 nach erster Dosis gegenüber Infizierten ohne Impfung zudem ein um 43% vermindertes Risiko einer Krankenhauseinweisung sowie ein um 51% reduziertes Sterberisiko.8

***Wie sich die Zahl der tatsächlich in die Analyse einbezogenen Älteren herleitet, lässt sich aufgrund der Angaben nicht hinreichend nachvollziehen.

Die zweite, deutlich kleinere englische Studie betrachtet Erwachsene, die bis zum 31. März 2021 mindestens das 80. Lebensjahr abschließen und zwischen dem 18. Dezember 2020 und 26. Februar 2021 konsekutiv mit Symptomen einer Atemwegserkrankung in ein Krankenhaus in Bristol aufgenommen werden. Insgesamt 466 Patienten werden in die Studie eingeschlossen, 144 davon mit positivem SARS-CoV2-Test.**** Auf der Basis dieser recht kleinen Zahlen zeigt sich für den mRNA-Impfstoff ab Tag 14 nach der ersten Dosis eine signifikante Wirksamkeit von 71,4%. Wird die Analyse auf den Zeitraum beschränkt, in dem auch AZD1222 verfügbar war (ab 4. Januar 2021), liegt die Wirksamkeit von BNT162b2 bei 79,3%.9

****Die Zahlen im Flussdiagramm der Studie weichen etwas davon ab.

AZD1222: Hinweise zur Wirksamkeit des AstraZeneca-Impfstoffs bei Älteren lassen sich den beiden oben angeführten englischen Studien sowie einer großen Kohortenstudie mit 1,14 Millionen Geimpften aus Schottland entnehmen. Im Zeitraum zwischen dem 8. Dezember 2020 und dem 15. Februar 2021 wird hier die Wirksamkeit der ersten Dosis von BNT162b2 und AZD1222 auf Krankenhauseinweisungen wegen COVID-19 untersucht. 28 bis 34 Tage nach der ersten Impfung beträgt sie gemäß adjustierter Hazard Ratio über alle Altersgruppen zusammen unter BNT162b2 85%, unter AZD1222 94%. Allerdings fällt der schon früh (zwischen Tag 7 bis 13) einsetzende hohe Effekt unter AZD1222 auf, der zu diesem Zeitpunkt bereits bei 70% liegt. Der eher unwahrscheinliche Befund erinnert daran, dass in Beobachtungsstudien auch trotz umfassender Adjustierung residuales Confounding in die Ergebnisse einfließen kann. Auch bei älteren Geimpften ist die Wirksamkeit hoch, bei 65- bis 79-Jährigen beträgt sie 28 bis 34 Tage nach der ersten Dosis 79%, bei mindestens 80-Jährigen 81%.7 Leider werden die Impfstoffe in dieser Subgruppenanalyse nicht getrennt ausgewertet. Zwar hat ab einem Alter von 75 Jahren die Mehrzahl der Geimpften den Vektorimpfstoff bekommen, sodass davon auszugehen ist, dass er seinen Anteil an den Ergebnissen hatte. Angesichts der fehlenden Nutzenbelege für AZD1222 bei Älteren in Zulassungsstudien werden gerade für diese Frage jetzt jedoch Daten gebraucht und nicht Vermutungen.

In der zweiten Auswertungsperiode der größeren der beiden englischen Studien ab 4. Januar 2021 lässt sich bei mindestens 70-Jährigen sowohl für BNT162b2 als auch für AZD1222 gemäß adjustierter Odds Ratio nach der ersten Dosis ein Effekt auf symptomatische Infektionen erkennen, für den mRNA-Impfstoff ab Tag 10, für den Vektorimpfstoff ab Tag 14. Zwischen Tag 28 und 34 sind die Vakzinen mit einer Effektivität von 61% bzw. 60% assoziiert. Während bei BNT162b2 danach ein Plateau eintritt, scheint die Wirksamkeit von AZD1222 ab Tag 35 noch weiter zuzunehmen (auf 73%). Auffällig ist hier allerdings die Diskrepanz zwischen der adjustierten und der nichtadjustierten Odds Ratio. Letztere liegt bei AZD1222, anders als bei BNT162b2, bis Tag 28 bis 34 über 1 und ab Tag 35 bei 0,96, weist also selbst nicht in Richtung einer Wirksamkeit. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass die beiden Impfstoffe in Gruppierungen mit unterschiedlichem Infektionsrisiko verimpft wurden. Eine hinreichende Diskussion dazu vermissen wir allerdings. Die B.1.1.7-Variante dominiert im Studienzeitraum in England. Bei getrennter Auswertung, die nur für BNT162b2 vorgenommen wird, zeigt sich eine ähnliche Wirksamkeit wie gegen den „Wildtyp“.

Ähnlich wie für BNT162b2 lässt sich auch für AZD1222 ein Effekt auf Krankenhauseinweisungen bei über 80-Jährigen erkennen: in der kleineren englischen Studie beträgt er ab Tag 14 nach erster Dosis 80,4%,9 in der größeren, in der für den Endpunkt nur die betrachtet werden, die trotz Impfung eine Infektion haben, liegt er bei PCR-Test ab Tag 14 nach erster Dosis gegenüber Ungeimpften mit Infektion bei 37%.8

Insgesamt deuten die vorliegenden Beobachtungsdaten darauf hin, dass die Wirksamkeit des Vektorimpfstoffes von AstraZeneca auch für Personen im hohen Lebensalter gilt. Eine zuverlässigere Beantwortung der Frage erhoffen wir uns allerdings von der noch laufenden großen randomisierten, vor allem in den USA durchgeführten Phase-III-Studie mit diesem Impfstoff, die noch im März 2021 abgeschlossen werden soll und in der für die Teilnehmer von vornherein keine obere Altersbegrenzung vorgegeben war.15

SCHUTZ VOR ASYMPTOMATISCHEN INFEKTIONEN UND ÜBERTRAGUNG DES VIRUS: Erste Beobachtungsdaten weisen inzwischen auf einen Schutz durch die Impfung mit BNT162b2 auch vor asymptomatischen Infektionen hin. Eine britische Studie erfasst Daten von einmal wöchentlich per PCR gescreenten asymptomatischen medizinischen Fachkräften an Universitätskliniken in Cambridge in den zwei Wochen vom 18. bis 31. Januar 2021. In diesem Zeitraum ist die COVID-19-Prävalenz bei dem medizinischen Personal etwa konstant und die Zahl der Geimpften und Ungeimpften vergleichbar. Von 3.252 Tests ungeimpfter Teilnehmer sind 0,8% positiv im Vergleich zu 0,37% von 3.535 Tests geimpfter Teilnehmer innerhalb von zwölf Tagen nach erster Dosis BNT162b2 und 0,2% ab Tag zwölf nach erster Dosis.11 Die Impfung geht demnach ab Tag zwölf nach der ersten Dosis mit einer Reduktion asymptomatischer Infektionen um 75% einher. Ähnliche Effekte des mRNA-Impfstoffs zeigt eine israelische Kohortenstudie mit 6.286 Teilnehmern, die wiederholt einem PCR-Test unterzogen werden: 61% weniger positive Tests ab Tag 14 nach erster Dosis, 89% ab Tag 7 nach zweiter Dosis. Die Gründe für die wiederholten PCR-Tests in ihrer Kohorte können die Autoren jedoch nicht sichern und daher nicht ausschließen, dass unter den Infektionen auch symptomatische sind.12

Auf einen möglichen Schutz vor Übertragung des Virus durch die Impfung deuten zudem mehrere Studien hin, nach denen die Viruslast im Rachen bei Infektionen Geimpfter geringer ist als bei Infektionen Ungeimpfter. Als Maß für die Viruskonzentration im Abstrich gilt der so genannte Ct (Cycle threshold; vgl. a-t 2020; 51: 102-4)-Wert bei einer PCR, der mit abnehmender Virusmenge steigt. In einer Studie, die auf Daten eines israelischen Labors basiert, werden die Ct-Werte der positiven PCR-Proben von 2.897 geimpften Patienten zwischen dem 23. Dezember 2020 und dem 25. Januar 2021 mit denen einer gleichgroßen Zahl positiver Proben Ungeimpfter desselben Geschlechts sowie ähnlichen Alters und Testdatums verglichen. Bei Erstdiagnose ab Tag 12 nach der ersten Dosis BNT162b2 sinkt die mittlere Viruslast und ist dann zwischen Tag 12 und 28 um das Drei- bis Fünffache geringer als ohne Impfung.13 Hinweise auf verminderte Viruslast bei Infektion nach Impfung mit BNT162b2 ergeben sich auch aus einer weiteren israelischen Beobachtungsstudie14 sowie für den AstraZeneca-Impfstoff aus einer Analyse einer der Zulassungsstudien, in der sich die Teilnehmer regelmäßig einer PCR unterzogen haben.16

Die hohe Effektivität des mRNA-Impfstoffs BNT162b2 von BioNTech/Pfizer (COMIRNATY) zeigt sich nach Beobachtungsstudien auch bei millionenfacher Anwendung, trotz der hohen Anforderungen an Lagerung und Handhabung.

Es profitieren auch Menschen im hohen Lebensalter, wobei die Wirksamkeit, insbesondere der ersten Dosis, bei Pflegeheimbewohnern möglicherweise geringer ist.

Beim Vektorimpfstoff AZD1222 von AstraZeneca sprechen Real-World-Daten ebenfalls dafür, dass seine Wirksamkeit auch für Ältere gilt. Belastbarere Daten zu dieser nach den bisherigen Zulassungsstudien offenen Frage sollte aber eine vor allem in den USA durchgeführte große randomisierte Phase-III-Studie zu AZD1222 liefern, die noch im März 2021 abgeschlossen werden soll.

BNT162b2 scheint nach ersten Daten auch mit Schutz vor asymptomatischen Infektionen einherzugehen. Sowohl für den mRNA-Impfstoff als auch für AZD1222 weisen Studien zudem auf eine verminderte Viruslast bei Infektionen trotz Impfung hin. Dies könnte bedeuten, dass durch die Vakzinen nicht nur das Erkrankungsrisiko des einzelnen Geimpften, sondern auch die Übertragung des Virus in der Bevölkerung eingedämmt wird.

Für den mRNA-Impfstoff von Moderna finden wir bislang keine vergleichbaren Real-World-Daten.

(R = randomisierte Studie)
1CHODICK, G. et al.: medRxiv (Preprint), online publ. am 29. Jan. 2021; http://www.a-turl.de/?k=egau (20 Seiten)
2ROSSMAN, H. et al.: medRxiv (Preprint), online publ. am 9. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=orge (25 Seiten)
3ARAN, D.: medRxiv (Preprint), online publ. am 11. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=aynr (5 Seiten)
4AMIT, S. et al.: Lancet 2021; 397: 875-7
5DAGAN, N. et al.: N. Engl. J. Med., online publ. am 24. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=chwi (12 Seiten)
6HALL, V. et al.: Lancet Preprint, online publ. am 22. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=eusd (30 Seiten)
7VASILEIOU, E. et al.: Lancet Preprint, online publ. am 19. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=pfac (21 Seiten )
8BERNAL, J.L. et al.: medRxiv (Preprint), online publ. am 2. März 2021; http://www.a-turl.de/?k=orri (21 Seiten)
9HYAMS, C. et al.: Lancet Preprint, online publ. am 3. März 2021; http://www.a-turl.de/?k=irge (32 Seiten)
10MOUSTSEN-HELMS, I.R. et al.: medRxiv (Preprint), online publ. am 9. März 2021; http://www.a-turl.de/?k=hall (11 Seiten)
11WEEKES, M. et al.: Authorea (Preprint), online publ. am 24. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=atru (3 Seiten)
12ZACAY, G. et al.: Lancet Preprint, online publ. am 3. März 2021; http://www.a-turl.de/?k=asbu (14 Seiten)
13LEVINE-TIEFENBRUN, M. et al.: medRxiv (Preprint), online publ. am 8. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=isin (12 Seiten)
14PETTER, E. et al.: medRxiv (Preprint), online publ. am 8. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=elsc (9 Seiten)
15AstraZeneca: ClinicalTrials.gov, Stand 10. März 2021; http://www.a-turl.de/?k=onta
R16EMARY, K.R.W. et al.: Lancet (Preprint), online publ. am 4. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=bera (40 Seiten)

© 2021 arznei-telegramm, publiziert am 19. März 2021

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