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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Noch vor vier Jahrzehnten starb die Hälfte der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) in den ersten vier Krankheitsjahren. Durch frühere Diagnose und bessere Behandlungsmöglichkeiten ist die Prognose heute deutlich besser: Mehr als 80% überleben zehn Jahre. Ein vielfältiges klinisches Bild kennzeichnet die chronische, in Schüben verlaufende Autoimmunerkrankung. Autoantikörper und Immunkomplexe schädigen Zellen und Gewebe verschiedener Organsysteme. Vorzugsweise werden Haut und Gelenke befallen. Die Erkrankung trifft zu 90% junge Frauen. In Mitteleuropa leiden 12 von 100.000 Frauen an systemischem Lupus erythematodes (SLE).1

KRANKHEITSBILD: Praktisch alle Patienten klagen über unspezifische Allgemeinsymptome, insbesondere Müdigkeit und ausgeprägte Leistungsminderung. Die häufigen Gelenk- oder Muskelbeschwerden entsprechen in ihrem Befallsmuster der rheumatoiden Arthritis (a-t 3 [1997], 29). Allerdings lassen sich selbst bei starken Schmerzen und ausgeprägter Morgensteifigkeit morphologische Veränderungen oft nicht fassen.2

Typische Hauterscheinung ist das sogenannte Schmetterlingserythem im Gesicht, das etwa die Hälfte aller Patienten mit SLE betrifft. Es wird vor allem durch Sonnenlicht ausgelöst, geht häufig mit einem Krankheitsschub einher und heilt ohne Narbenbildung ab. Mundschleimhautgeschwüre, Haarausfall und RAYNAUD-Syndrom können auf einen SLE hinweisen. Diskoide Hautveränderungen, rötliche, erhabene Flecken mit fest haftenden Schuppen (Tapeziernagelphänomen) vor allem am Kopf, die entstellende Narben hinterlassen können, finden sich bei jedem Fünften. Der diskoide und der subakute kutane Lupus, eine lichtempfindliche Dermatitis mit psoriasisähnlichem oder polyzyklischem Ausschlag, kommen auch isoliert vor.3,4

Von den inneren Organen werden am häufigsten die Nieren befallen.5 Mit symptomatischer Entzündung und Proteinurie ist bei 40% bis 50% zu rechnen.1,6 Nierenfunktionseinschränkung, Histologie (Biopsie) und Aktivität der Lupusnephritis bestimmen Prognose und therapeutisches Vorgehen. Bei Bluthochdruck schreitet die Niereninsuffizienz rascher fort.5,6,7 Nierenversagen ist eine der häufigsten Todesursachen bei SLE.2

Unter neuropsychiatrischen Beschwerden leiden 60% der Patienten. Alle Bereiche des zentralen, peripheren und autonomen Nervensystems können betroffen sein. Am häufigsten sind leichte kognitive Störungen. Aber auch schwere Demenzen, Psychosen, Krampfanfälle, extrapyramidalmotorische Störungen und periphere Neuropathien kommen vor.6 Entzündungen von Pleura (50% im Verlauf eines SLE) sowie Perikard können den akuten Krankheitsschub begleiten.1 Die bei bis zu 74% nachweisbaren Herzklappenveränderungen5 gehen nur selten mit Funktionsstörungen einher. Zunehmend rückt die Bedeutung der vorzeitigen Arteriosklerose als Komplikation des SLE in den Vordergrund. In Studien verursacht die koronare Herzkrankheit ein Drittel aller Todesfälle unter Lupuspatienten.5 Pneumonische Infiltrate sind meist infektiös bedingt.6 Die Infektanfälligkeit nimmt bei SLE auch unabhängig von immunsuppressiver Therapie zu. Häufige hämatologische Befunde sind Anämie, Leukopenie und Thrombopenie.

Wiederholte arterielle oder venöse Gefäßverschlüsse und Fehlgeburten bei Nachweis von Anti-Phospholipid-Antikörpern kennzeichnen das sekundäre Antiphospholipid-Syndrom, das sich im Rahmen eines SLE entwickeln kann und mit arteriellen Embolien, Schlaganfall, Migräne und netzförmiger livider Hautzeichnung (Livedo reticularis) einhergeht.

DIAGNOSE: Von den elf Klassifikationskriterien der amerikanischen Rheuma-Gesellschaft (s. Tabelle 1) müssen vier zum gleichen Zeitpunkt erfüllt sein, damit die Diagnose gestellt werden kann.8 Antinukleäre Antikörper (ANA) lassen sich bei mehr als 95% nachweisen. Sie sind zwar nicht spezifisch für SLE, ihr Fehlen macht die Diagnose aber unwahrscheinlich. Hohe ANA-Titer und hohe Titer der für SLE spezifischeren Autoantikörper gegen Doppelstrang-DNS (dsDNS) bei niedrigen Komplementspiegeln sprechen für Krankheitsaktivität. Mit dem Nachweis weiterer Autoantikörper lassen sich besondere klinische Formen des Lupus charakterisieren. Beim Antiphospholipid-Syndrom finden sich Anticardiolipin-Antikörper und Lupus-Antikoagulans.*

*

Die Bezeichnung dieser Autoantikörper geht auf antikoagulatorische In-vitro-Effekte zurück, die für die Laborbestimmung genutzt werden. Für die mit dem Syndrom einhergehende erhöhte Bereitschaft zur Thrombose bieten sie jedoch keine Erklärung.

MEDIKAMENTENINDUZIERTER LE: Arzneimittel wie Dihydralazin (NEPRESOL u.a.; a-t 5 [1989], 51) können ein Lupus-ähnliches Syndrom auslösen (Tabelle 2). Allgemeinsymptome, Gelenkbeschwerden und seltener eine Pleuro-Perikarditis prägen das klinische Bild. Immer lassen sich antinukleäre Antikörper nachweisen, jedoch seltener als beim SLE Autoantikörper gegen dsDNS, dafür aber häufiger Anti-Histone. Etwa ein Drittel der Patienten mit positivem ANA-Nachweis entwickelt eine Symptomatik.9 Nach Absetzen des auslösenden Medikamentes klingen die Beschwerden innerhalb weniger Wochen ab. Selten wird eine vorübergehende Steroidtherapie notwendig.

THERAPIE: Die Behandlung soll den akuten entzündlichen Schub des SLE kontrollieren und die Remission erhalten. Echte Remissionen ohne weiteren Therapiebedarf sind selten (unter 10%). Die Behandlung richtet sich nach klinischen, nicht nach serologischen Befunden. Erhöhte Autoantikörpertiter allein erfordern keine Therapie.

Lichtempfindlichen Patienten wird effektiver Sonnenschutz mit bedeckender Kleidung und stark wirksamen Lichtschutzmitteln empfohlen. Meiden von Stress und Verzicht auf Nahrungsmittel, die reichlich photosensibilisierende Psoralene enthalten wie Sellerie, Petersilie oder Feigen, tragen möglicherweise zum Erhalt der Remission bei. Östrogene stehen im Verdacht, Krankheitsschübe auszulösen. Hinreichende klinische Daten fehlen. Frauen mit erhöhten Anticardiolipin-Titern oder Nierenbeteiligung sollen keine östrogenhaltigen Kontrazeptiva einnehmen. Auch die Hormonsubstitution nach der Menopause geht nach einer epidemiologischen Studie mit erhöhtem Lupusrisiko einher (a-t 7 [1995], 80).

Bei milder Verlaufsform reicht oft die symptomatische Therapie.10 Dazu gehören topische Glukokortikoide beim chronisch diskoiden LE, Wärmeanwendung und Verzicht auf Rauchen sowie Kalziumantagonisten zur Therapie eines RAYNAUD-Syndroms und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) zur Linderung von Arthralgien und Myalgien. Vorsicht ist bei Nierenbeteiligung geboten: Die Funktion vorgeschädigter Nieren kann sich unter NSAR dosisabhängig unter Umständen rapide verschlechtern.

Reichen symptomatische Maßnahmen nicht aus, kommen die Malariamittel Chloroquin (RESOCHIN u.a.) oder Hydroxychloroquin (QUENSYL) in Frage. Über zwei Jahre eingenommen lindert Hydroxychloroquin Gelenkschmerzen besser als Plazebo, ohne die Gelenkschwellungen zu beeinflussen.11 Nach den Erfahrungen einer uns beratenden Rheumatologin können sich jedoch auch diese deutlich zurückbilden.22 Hauterscheinungen sollen sich unter den Malariamitteln bei 50% bis 80% der Patienten bessern.3 Kontrollierte Studien fehlen.3,10 Täglich 400 mg Hydroxychloroquin eignen sich zum Erhalt der Remission bei mäßigem SLE. Im kontrollierten Vergleich reagieren Patienten, deren Erkrankung unter Langzeiteinnahme stabil verläuft, mit deutlich erhöhter Schubfrequenz, wenn das Mittel abgesetzt wird.12 Um der Gefahr der Retinopathie durch die Malariamittel vorzubeugen, sollen Tagesdosen von 4 mg Chloroquinphosphat bzw. 6,5 mg Hydroxychloroquinsulfat pro kg Körpergewicht (KG) nicht überschritten werden (s. auch a-t 3 [1997], 29).13

Die rasch wirkenden Kortikosteroide haben ihren Platz in der Behandlung des schweren akuten Schubes und bei unzureichendem Ansprechen auf nicht steroidale Antirheumatika oder (Hydroxy-)Chloroquin. Hohe Initialdosen sollen die Krankheitsaktivität eindämmen: täglich 0,5 mg pro kg KG Prednisolon (DECORTIN H u.a.)-Äquivalent per os, bei lebensbedrohlichen Organmanifestationen oder massiven Entzündungszeichen 1 bis 1,5 mg/kg KG pro Tag.10 Alternativ kommt anfangs intravenös infundiertes Methylprednisolon (URBASON u.a.) an drei Tagen als Bolus von je 1.000 mg/m2 in Betracht (NIH-Protokoll14).

Die anfangs eingenommene Dosis wird üblicherweise für etwa vier Wochen beibehalten. Ist eine Remission erreicht, soll innerhalb von zwei bis drei Monaten auf unter 10 mg Prednisolon pro Tag reduziert werden. Um die Nebennierenrindensekretion möglichst wenig zu unterdrücken, wird die gesamte Tagesdosis morgens eingenommen. Anwendung an jedem zweiten Tag lässt die Entzündung bei einigen Patienten an den kortikoidfreien Tagen wieder aufflackern.10

Längerfristige Einnahme von mehr als 10 mg Prednisolon pro Tag gilt es zu meiden. Vorzuziehen ist die Kombination mit (Hydroxy-)Chloroquin oder Azathioprin (IMUREK u.a.).

Azathioprin eignet sich nicht zur Therapie akuter Exazerbationen, da die Wirkung frühestens nach zwei Monaten einsetzt. Dem Immunsuppressivum wird ein kortikoidsparender Effekt in der remissionserhaltenden Therapie zugesprochen. In Studien zur Behandlung der Lupusnephritis lässt sich keine Überlegenheit von Azathioprin gegenüber Prednisolon sichern.15,16 Wegen der besonders anfänglich auftretenden Knochenmarkhemmung muss das Blutbild in den ersten beiden Monaten wöchentlich, anschließend monatlich kontrolliert werden. Da Azathioprin durch Xanthinoxydase abgebaut wird, ist die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol (ZYLORIC u.a.) zu meiden, das dieses Enzym hemmt. Die Dosis beträgt 1 bis 2,5 mg/kg KG pro Tag. Das bei Anwendung in der Transplantationsmedizin bestehende erhöhte Krebsrisiko wurde bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen bisher nicht bestätigt.17,18

Das Alkylans Cyclophosphamid (ENDOXAN u.a.) bleibt schweren Verlaufsformen mit lebensbedrohlichen Organmanifestationen vorbehalten. Untersucht ist das Immunsuppressivum in erster Linie in der Therapie der schweren Lupusnephritis. Therapieschemata mit Cyclophosphamid verhindern ein terminales Nierenversagen besser als die Methylprednisolon-Bolus-Therapie, Kortikoid-Hochdosen per os oder Azathioprin.13,14,15 Unterschiede offenbaren sich jedoch erst nach einem Zeitraum von fünf Jahren.7,15,16 Auch bei schweren neuropsychiatrischen Manifestationen des SLE, die nicht auf andere Therapien ansprechen, kann intravenöses Cyclophosphamid Befunde bessern.19

Optimale Dosis und Anwendungshäufigkeit sind nicht definiert. Üblicherweise werden 500 bis 1.000 mg/m2 intravenös monatlich über ein halbes Jahr (Bolustherapie), bei verlängerter Therapie vierteljährlich für weitere zwei Jahre verabreicht. Die Dosis ist so anzupassen, dass die Leukozytenzahl im Blut nicht unter 2000/µl sinkt.10,16

Auf dem Boden einer durch Cyclophosphamid bedingten hämorrhagischen Zystitis kann sich ein Blasenkarzinom entwickeln. Zur Vorbeugung werden ausreichende Flüssigkeitszufuhr, forcierte Diurese und Mesna (UROMITEXAN) empfohlen.5 Die langfristige Stoßtherapie mit Cyclophosphamid verursacht häufig Amenorrhoe oder Azoospermie. In Abhängigkeit von der kumulativen Dosis haben die Patienten ein generell erhöhtes Malignom- Risiko.20 Die Spätfolgen einer verlängerten intravenösen Anwendung sind bisher nicht hinreichend untersucht.

Mit hoch dosierter oraler Antikoagulation (INR** von 3 oder darüber) lassen sich erneute Gefäßverschlüsse beim SLE-assoziierten Antiphospholipidsyndrom am wirksamsten verhindern. Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.) allein und in Kombination mit niedrig dosierter oraler Antikoagulation reicht nicht aus. Ob Heparin (LIQUEMIN u.a.) zuverlässig schützt, bleibt offen.

**

International Normalized Ratio von 3 oder darüber entspricht etwa einem Quick von 10% bis 25% (a-t 7 [1993], 68).

Für Methotrexat (LANTAREL u.a.), Ciclosporin (SANDIMMUN) und hoch dosiertes Immunglobulin gibt es Mitteilungen über Erfolge. Ihre Verwendung gehört jedoch in den Bereich "Therapieversuch" (keine zugelassene Indikation). Die Patienten sollen dann in entsprechenden Fachabteilungen betreut und möglichst in klinische Studien einbezogen werden.

SCHWANGERSCHAFT: Fehl- und Totgeburten kom-men bei Frauen mit Lupus häufiger vor als bei gesunden. Ein hohes Risiko tragen Patientinnen mit Antiphospholipidsyndrom. Bestimmte, über die Plazenta übertragene mütterliche Antikörper können beim Neugeborenen vorübergehenden Hautausschlag und selten einen angeborenen irreversiblen Herzblock hervorrufen. Eine eingeplante Schwangerschaft soll möglichst in Phasen der Remission fallen. Mittel der Wahl zur Behandlung eines Krankheitsschubes in der Schwangerschaft sind Glukokortikoide wie Prednisolon. Vorbeugende Anwendung wird wegen möglicher fruchtschädigender Risiken meist nicht empfohlen.3 Schwangere mit Antiphospholipid-Syndrom erhalten niedrig dosierte Azetylsalizylsäure plus Heparin subkutan zur Thromboseprophylaxe und Vorbeugung einer Fehlgeburt. Orale Antikoagulantien sind kontraindiziert (a-t 3 [1977], 24)3,23

FAZIT: Durch frühere Diagnose und bessere Behandlungsmöglichkeiten hat der systemische Lupus erythematodes heute eine deutlich günstigere Prognose als noch vor wenigen Jahrzehnten. Die in Schüben verlaufende Autoimmunerkrankung betrifft überwiegend junge Frauen. Die Therapie richtet sich nach der Progredienz und dem Schweregrad der Organbeteiligungen. Nicht steroidale Antirheumatika lindern Gelenk- und Muskelschmerzen. Kortikosteroide wie Prednisolon (DECORTIN H u.a.) dienen der Behandlung des akuten Schubs. Malariamittel wie (Hydroxy-) Chloroquin (QUENSYL/RESOCHIN u.a.) und das Immunsuppressivum Azathioprin (IMUREK u.a.) eignen sich zum Erhalt der Remission. Therapieschemata mit Cyclophosphamid (ENDOXAN u.a.) sind schweren und lebensbedrohlichen Organmanifestationen vorbehalten. Sie beugen insbesondere bei Nierenbeteiligung einem weiteren Funktionsverlust des Organs vor. Beim Antiphospholipid-Syndrom steht die (lebenslange?) orale Antikoagulation im Vordergrund, um wiederholte thromboembolische Ereignisse zu verhindern.


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