NUMBER NEEDED TO TREAT -
EINE HILFE FÜR THERAPIEENTSCHEIDUNGEN

Die praktische Umsetzung von Studienbefunden hängt auch davon ab, wie die Ergebnisse dargestellt werden. Ärzte neigen deutlich eher zur Behandlung, wenn Untersuchungsergebnisse in hohen Relativwerten statt in Absolutangaben deklariert sind (a-t 10 [1994], 93).1 Werbeabteilungen nutzen dies und blasen beispielsweise eine spärliche Minderung der Herzinfarkthäufigkeit über fünf Jahre um 1,4% (2,7% unter Gemfibrozil [GEVILON] statt 4,1% unter Plazebo) zu "34% weniger Herzinfarkte" auf (a-t 5 [1990], 49). Auch die jetzt viel zitierte Reduktion der Brustkrebshäufigkeit durch Primärprävention mit Tamoxifen (NOLVADEX u.a.) um 45% weckt unrealistische Erfolgserwartungen (s. Seite 45).

Der zu erwartende Nutzen lässt sich aus Relativwerten aber nur unzureichend ableiten: Ein 90%iger Behandlungserfolg mag bei Erkrankungen ohne relevante Spontanheilung genügend aussagen (z.B. Eradikation von Helicobacter pylori). Was es dagegen bedeutet, wenn eine Präventivmaßnahme das Risiko für ein Leiden um 34% senkt, lässt sich ohne weitere Informationen nicht beurteilen (Beispiel Gemfibrozil). Befürworter der "Evidence- based medicine" fordern daher seit mehr als einem Jahrzehnt, Studienergebnisse in praxisrelevanter Form darzustellen.2

Was bedeutet Number needed to treat (NNT)?

Number needed to treat (NNT) gibt die Zahl der insgesamt zu behandelnden Patienten an, um bei einem ein definiertes Behandlungsziel zu erreichen. Die Berechnung hilft, die Effektivität einer Therapie einzuschätzen. NNT ist immer auf eine Vergleichsgruppe (Plazebo-, Alternativ- oder ohne Behandlung) und auf eine bestimmte Behandlungsdauer bezogen. Sie lässt sich aus den Ergebnisdarstellungen von Kontrollstudien ableiten.

Bei Präventionsstudien werden nicht wie üblich die Erkrankungs-Rate unter Verum (ERV) und die der Kontrollgruppe (ERK) in Relation zueinander gesetzt (relative Risiko-Reduktion: RRR)*, sondern die Differenz gebildet (absolute Risiko-Reduktion: [ARR] = ERK - ERV; Beispiel Gemfibrozil: 4,1% - 2,7% = 1,4% [1,4 verhinderte Erkrankungen pro 100 Behandelte]). Deren Kehrwert gibt an, wie viele Personen in der Studie behandelt werden mussten (NNT), um ein Ereignis zu verhindern:

*	RRR = (ERK - ERV) : ERK; Beispiel Gemfibrozil: (4,1% - 2,7%) : 4,1% = 34%

NNT = 1 : ARR     Beispiel Gemfibrozil: 1 : 1,4% = 71

Zu Vergleichszwecken empfiehlt es sich, die NNT mit der Studiendauer in Jahren zu multiplizieren (Beispiel Gemfibrozil: NNT = 71 x 5 = 355). Die so normierte NNT gibt anschaulich wieder, wie viele Behandlungsjahre oder pro Jahr behandelte Patienten nötig sind, um eine Erkrankung zu verhindern (z.B. bei Gemfibrozil: einen Herzinfarkt bei Männern mittleren Alters mit erhöhtem Cholesterin). Dabei setzt man allerdings einen im Zeitverlauf konstanten Behandlungseffekt voraus.

Bei Therapiestudien wird analog die Differenz zwischen Heilungsraten mit und ohne Behandlung gebildet (absoluter Heilungs- Zuwachs [AHZ]). Dessen Kehrwert gibt die Zahl der zu behandelnden Patienten an, um einen gewünschten Therapieerfolg zu erzielen:

NNT = 1 : AHZ

Im Gegensatz zu den verbreiteten Relativangaben von Heilungserfolgen oder Risikominderungen berücksichtigt die NNT die Spontan-/Plazeboheilungsrate bzw. das Grundrisiko der Erkrankung - ein Vorteil für die praktische Umsetzung von Studienergebnissen.3-5

Verringerte Mortalität durch Präventivmaßnahmen

Für Herz- und Gefäßerkrankungen sind Präventionsstrategien recht gut untersucht.6 In der 4S-Studie nimmt beispielsweise unter Simvastatin (DENAN, ZOCOR) die Mortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und Hypercholesterinämie nach 5,4 Jahren um 29% (RRR) ab.7 Von 1.000 Patienten versterben unter CSE-Hemmer 82 statt 115 unter Plazebo. 33 Todesfälle werden verhindert (ARR = 3,3%), während 82 trotz Behandlung versterben und 885 auch ohne Behandlung überlebt hätten. Unter Berücksichtigung der Studiendauer müssen also pro Jahr 164 Patienten behandelt werden (NNT = 1 : 3,3% x 5,4), um einen Todesfall zu verhindern (a-t 3 [1995], 30).

Tabelle 1 nennt so berechnete Werte anderer Präventionsstrategien. Besonders Patienten mit hohem Sterberisiko profitieren von vorbeugenden Maßnahmen. Ihr Nutzen wird größer (NNT kleiner), wenn weitere Risikofaktoren hinzukommen. So verhindern CSE-Hemmer bei KHK-Patienten mit Diabetes und Hypercholesterinämie fast doppelt so viele Todesfälle wie bei Patienten ohne Diabetes (NNT halbiert).27 Der Nutzen einer antihypertensiven Therapie mit Diuretika oder Betablockern nimmt ebenfalls zu, wenn die Patienten nicht nur Bluthochdruck, sondern auch erhöhten Blutzucker haben.28 Solche Nutzen-Berechnungen für spezielle Risikokonstellationen beruhen häufig auf Subgruppenanalysen größerer Studien. Ihre Genauigkeit und Verlässlichkeit leidet zwar darunter. Für patientenorientierte Therapieentscheidungen sind sie dennoch hilfreich.

Die NNT hilft, die Wirksamkeit von Präventionsstrategien bei unterschiedlichen Anwendungsgebieten zu vergleichen. Vergleichsweise günstig wirken sich ACE-Hemmer bei manifester Herzinsuffizienz aus oder wenn nach Herzinfarkt die Myokardfunktion eingeschränkt bleibt (a-t 3 [1994], 26; NNT zwischen 3,5 und 80). Sie werden hierfür zu selten verwendet,29 möglicherweise auch zu niedrig dosiert.30

Nach Hirninsult ist Azetylsalizylsäure (ASS, ASPIRIN u.a.), nach Herzinfarkt zusätzlich ein Betablocker von hohem Nutzen. In der Praxis werden diese therapeutischen Möglichkeiten aber nicht konsequent genug umgesetzt. Auch ohne Kontraindikationen erhalten nur 20% bis 40% älterer Infarktpatienten einen Betablocker und nur 75% ASS.31-33

Bei mildem arteriellem Hochdruck (diastolisch 90-110 mm Hg) im Alter unter 60 Jahren müssen sehr viele Patienten Diuretika oder Betablocker einnehmen (NNT = 835), um jährlich einen Todesfall zu verhindern (für andere Antihypertensiva fehlen vergleichbare Daten). Bei Älteren zwischen 70 und 85 Jahren mit Bluthochdruck bis 120 mm Hg diastolisch oder isoliert systolisch überzeugt hingegen der Nutzen (NNT = 63). Wird über eine Therapie der milden Hypertonie Jüngerer entschieden, ist vor allem zu berücksichtigen, ob weitere Risikofaktoren vorliegen (Diabetes, Nikotinabusus, KHK, Hypercholesterinämie, linksventrikuläre Hypertrophie u.a.).35

Nach Herzinfarkt sind CSE-Hemmer bei Patienten im Alter von 35 bis 70 Jahren mit normalen bis deutlich erhöhten Cholesterinwerten zwar relativ gut wirksam. Wegen der hohen Kosten müssen allerdings für einen verhinderten vorzeitigen Todesfall pro Jahr mindestens 250.000 DM aufgebracht werden (a-t 8 [1996], 75). Die Vergleichswerte für ASS und Betablocker nach Infarkt liegen bei jährlich 7.000 DM bzw. 12.000 DM. Bei Patienten mit Hypercholesterinämie ohne Herzinfarkt in der Vorgeschichte oder nach Herzinfarkt mit normalen Cholesterinwerten senken CSE-Hemmer die Mortalität vergleichbar wie Antihypertensiva bei jüngeren Hypertonikern. Die Behandlungskosten sind jedoch unvertretbar hoch (mehr als 1,2 Millionen DM pro Jahr pro verhinderten Todesfall). Fehlen weitere Risikofaktoren (positive Familienanamnese, Nikotinabusus, Diabetes, Hypertonie, andere Gefäßerkrankungen), halten auch die Studienautoren es nicht für akzeptabel, CSE-Hemmer zu verwenden.19

Verringerte Morbidität durch Präventionsstrategien

Tabelle 2 gibt an, wie viele Patienten pro Jahr behandelt werden müssen, um einen Herzinfarkt, einen Hirninsult oder ein anderes Krankheitsereignis zu verhindern. CSE-Hemmer nach Herzinfarkt und ASS nach Herzinfarkt bzw. Hirninsult sind in der gleichen Größenordnung zur Verhinderung von Herz- und Gefäßerkrankungen nützlich wie zur Senkung der Sterblichkeit. Dies trifft analog auch für Diuretika und Betablocker in der Behandlung der Hypertonie zu.

Die Darstellung mit NNT macht ersichtlich, dass es beim nicht valvulären Vorhofflimmern von Alter und weiteren Risikofaktoren abhängt, wie gut Antikoagulantien oder ASS einem Insult vorbeugen. Die Antikoagulation ist wirksamer und bei Vorliegen von Risikofaktoren und Fehlen von Kontraindikationen vorzuziehen.

Hinsichtlich des Risikos von Wirbelkörper- und Nicht-Wirbelkörperfrakturen bei Frauen nach den Wechseljahren ist eine besondere Überlegenheit des derzeit stark propagierten Alendronat (FOSAMAX) gegenüber zyklischer Verwendung von Etidronat (DIDRONEL u.a.) oder einer Vitamin D-Kalzium-Kombination nicht augenfällig.

Number needed to harm (NNH): Maß für das Schädigungspotential von Behandlungen

Berechnungen nach dem NNT-Modell eignen sich auch, das Schädigungspotential einer Maßnahme zu kennzeichnen. Häufig wird hierfür der Begriff "number needed to harm" (NNH) gebraucht. Unter hochdosierter Antikoagulation nach Hirninsult oder ischämischer Attacke bei nicht valvulärem Vorhofflimmern ist beispielsweise pro Jahr bei einem von 52 Patienten mit intrazerebraler Blutung zu rechnen (NNH = 52). Jeder Hirnblutung stehen etwa vier verhinderte Insulte gegenüber (NNT = 12). Das Verhältnis von NNH zu NNT stellt ein Maß für die therapeutische Breite dar und sollte möglichst groß sein. Unter der heute zur Primärprophylaxe des Hirninsults üblichen Intensität der Antikoagulation (INR um 2**) ist dies der Fall. Die NNH beträgt für intrazerebrale Blutungen 500 und für schwerwiegende sonstige Blutungen 330, die NNT für verminderte Insulte bei über 65-jährigen mit weiteren Risikofaktoren 15-25 (Tabelle 2).

**	INR 2 ( ca. Quick 35%; 3 ( ca. 25% (von Labor und Reagenz abhängig)

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ließen sich in der DCCT-Studie Langzeitkomplikationen durch Umstellen auf intensivierte Insulintherapie recht effektiv vermindern (Tabelle 2).43 Jedoch traten pro Jahr bei jedem zweiten bis dritten Patienten eine zusätzliche behandlungsbedürftige Hypoglykämie auf, bei jedem neunten eine zusätzliche zu Koma oder Krampfanfällen führende Hypoglykämie.46 Andere Studien lassen allerdings erkennen, dass bei umfassender Schulung der Patienten und gut durchgeführter Behandlung die intensivierte Insulintherapie nicht notwendigerweise mit erhöhtem Unterzuckerungsrisiko einhergeht.13

Vor wenigen Wochen wurde eine Studie an 13.000 Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko abgebrochen, weil nach vier Jahren unter Tamoxifen (NOLVADEX u.a.) weniger neue Brustkrebserkrankungen als unter Plazebo auftreten (s. Seite 45).45

Um ein Mammakarzinom zu verhindern, müssen pro Jahr 376 gesunde Frauen behandelt werden. Die Rate schwerwiegender Störwirkungen ist jedoch hoch (NNH für Thromboembolien oder Endometriumkarzinome 517).

Zur Risiko-/Nutzen-Abschätzung von Behandlungen reicht die reine Gegenüberstellung von NNT und NNH meist nicht aus. Die zu erwartenden Störwirkungen müssen auch qualitativ mit den erreichbaren Behandlungserfolgen abgewogen werden.

Effektivitätsbeurteilung von Therapiestrategien

Bei manifesten Erkrankungen sollte eine Behandlung möglichst jedem Patienten helfen, die NNT also 1 oder annähernd 1 sein. Für die gängigen Schemata zur Eradikation von Helicobacter pylori trifft dies zu: die Heilerfolge betragen 90%, spontan oder durch Plazebo wird der Keim nicht eliminiert (NNT = 1,1).54

Bei hoher Spontanheilungsrate, gutem Ansprechen auf Plazebo oder nur geringer Beeinflussbarkeit kann die NNT deutlich höher liegen und den begrenzten Nutzen einer Therapie veranschaulichen. Eine akute Otitis media ist bei Kindern meist viral bedingt. 60% sind nach einem Tag ohne Behandlung beschwerdefrei. Eine sofort eingeleitete Therapie mit Antibiotika würde nur bei einem von siebzehn Kindern Ohrschmerzen in der ersten Woche oder eine folgende kontralaterale Otitis verhindern (NNT je 17; a-t 6 [1997], 70). Gravierende Komplikationen (Hörstörungen, Rezidive) werden nicht verringert. Bei einem von achtzehn Kindern kommt es jedoch zu Störwirkungen (NNH für Exantheme, Erbrechen oder Durchfall = 18).49

Ähnlich nah beieinander liegen Nutzen und Schaden bei der medikamentösen Therapie hartnäckiger polyneuropathischer Schmerzen. Sowohl trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin (SAROTEN u.a.) als auch die Antikonvulsiva Phenytoin (PHENHYDAN u.a.) und Carbamazepin (TEGRETAL u.a.) helfen nur jedem zweiten bis dritten Patienten (NNT 2,3 bis 3). Bei jedem dritten bis sechsten kommt es jedoch zu Störwirkungen (NNH 2,8 bis 6). Bei einem von 20 Behandelten bedingen sie sogar den Therapieabbruch ("number needed to quit": NNQ = 19 bis 24).50,51

Beim Herzinfarkt lässt sich durch thrombolytische Therapie mit Alteplase (ACTILYSE) statt mit Streptokinase (STREPTASE u.a.) die Sterblichkeit relativ um 14% senken, absolut um 1% (von 7,3% auf 6,3%).52 Ob sich eine generelle Therapieumstellung auf die zehnfach teurere Alteplase unter Kosten/Nutzen-Aspekten rechtfertigen lässt, ist fraglich. Unter 100 Patienten würde ein Todesfall verhindert. Effektiver und kostengünstiger dürfte es sein, konsequent und frühzeitig mit einem Thrombolytikum zu behandeln. Wird die Therapie schon in der ersten statt in der zweiten Stunde nach Symptombeginn begonnen, lässt sich bereits unter 36 Patienten ein Todesfall verhindern.53

Eine überzeugend wirksame Behandlung des Reizkolons ist nicht bekannt (a-t 5 [1994], 43). Vielen Patienten helfen Quellstoffe (75%) - aber auch Plazebo (65%).47 Die für Therapiestudien verhältnismäßig hohe NNT von 10 spiegelt den relativ geringen spezifischen Nutzen der Quellstoffe wider und klammert den enormen Plazeboeffekt aus. Die Zahl der Patienten, die im Plazebovergleich pro Erfolg mit einem Mittel behandelt werden müssen, kann unter pragmatischen Aspekten den Nutzen eines Mittels somit unterschätzen.48

FAZIT: Mit der Zahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um einen Therapieerfolg zu erzielen (number needed to treat, NNT) lässt sich die Effektivität von Langzeitstrategien zur Prävention von Erkrankungen anschaulich darstellen und vergleichen. Die NNT kann für Mortalität und wichtige Krankheitsereignisse u.a. aus den Ergebnissen größerer kontrollierter Studien errechnet werden. Dies erlaubt es, den Nutzen einer Behandlung bei Erkrankungen pragmatisch abzuschätzen, die häufig spontan abheilen, gut auf Plazebo ansprechen oder nur schwer beeinflussbar sind. Von besonderem Nutzen können NNT sein, um therapeutische Innovationen mit Standardtherapien zu vergleichen.