THERAPIE CHRONISCH
ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNGEN

Seit Mitte des Jahrhunderts wird in westlichen Ländern eine Zunahme chronisch entzündlicher Darmerkrankungen beobachtet. Besonders Morbus CROHN tritt häufiger auf. Jährlich erkranken etwa 5 von 100.000, meist junge Erwachsene, erstmals an den chronisch rezidivierenden Darmentzündungen. Erbliche und immunologische Faktoren sowie Umwelteinflüsse spielen möglicherweise eine ursächliche Rolle.

Morbus CROHN kann den gesamten Magen-Darm-Trakt befallen. Bei 80% der Patienten ist die Entzündung der Darmwand jedoch im Bereich des Ileums und aufsteigenden Kolons lokalisiert. Krampfartige Bauchschmerzen, typischerweise im rechten Unterbauch ("Pseudoappendizitis"), mit tastbarer Resistenz in diesem Bereich, Durchfall und Fieber kennzeichnen das klinische Bild. Oft geht die Erkrankung mit perianalen Fisteln oder Abszessen einher.

Die zumeist auf die Schleimhaut beschränkte Entzündung bei Colitis ulcerosa befällt in erster Linie das Rektum und kann sich von hier aus kontinuierlich über den gesamten Dickdarm ausbreiten. Klinisch dominiert blutiger Durchfall, oft mit schmerzhaftem Stuhldrang.

Endoskopische, histologische und radiologische Befunde tragen zur Diagnose bei und klären die Ausdehnung des Befalls. Auszuschließen sind vor allem infektiöse Ursachen für einen Durchfall. Beide Erkrankungen können sich auch außerhalb des Magen-Darm-Traktes durch Entzündungen an Gelenken, Augen, Leber oder Haut manifestieren. Patienten mit Colitis ulcerosa haben je nach Ausbreitung und Dauer der Erkrankung ein erhöhtes Darmkrebsrisiko. Nach zehnjähriger Pankolitis liegt das Risiko im Bereich von 0,5% bis 1% pro Jahr.1 Auch bei langfristiger CROHN-Erkrankung geht man heute von einer erhöhten Karzinomgefahr aus.2

Die Pharmakotherapie soll akute Krankheitsschübe unterbrechen, die Remission erhalten und Komplikationen verhindern. Heilung lässt sich durch Medikamente nicht erreichen. Die Behandlung richtet sich nach der Aktivität der Erkrankung und dem Befallsmuster. Schwere Komplikationen wie Stenose, Perforation oder Karzinomverdacht sind Indikationen für operatives Vorgehen.

Morbus CROHN

AKTIVE ERKRANKUNG: Mittel der Wahl ist Prednisolon (DECORTIN H u.a.; vgl. a-t 5 [1990], 44). 60% bis 80% aller Patienten gelangen mit systemischen Steroiden innerhalb von 18 Wochen in eine Remission, doppelt so viele wie unter Scheinmedikament. Die Therapie beginnt mit täglich 40 mg bis 60 mg Prednisolonäquivalent. Entsprechend der klinischen Symptomatik wird die Dosis wöchentlich um 10 mg bis auf 20 mg pro Tag gesenkt, anschließend wöchentlich um 5 mg, ab täglich 15 mg bis 10 mg gegebenenfalls auch in 2,5-mg-Schritten. Die zusätzliche Einnahme von Mesalazin (PENTASA u.a.) oder Sulfasalazin (AZULFIDINE u.a) ist zwar gängige Praxis, bringt jedoch keine Vorteile.2 Patienten mit schwerer oder fulminanter Erkrankung erhalten Kortikosteroide parenteral (Dosierung s. Tabelle 1). Auf die mögliche Maskierung von Darmperforationen ist zu achten.

Unerwünschte Steroidwirkungen sind zu erwarten. Die CUSHING-Schwelle wird mit den erforderlichen Dosierungen deutlich überschritten. Seit 1997 wird das in der Asthmatherapie bewährte "topische" Steroid Budesonid (BUDENOFALK, ENTOCORT) zur Einnahme bei Morbus CROHN angeboten. Wegen ausgeprägten First-pass-Effektes in der Leber soll es geringer systemisch wirksam sein. Aus säurestabilen Mikrokapseln wird es nach Herstellerangabe gezielt im Ileum und Colon ascendens freigesetzt. Einmal täglich 9 mg (absteigend auf 6 mg3 bzw. 3 mg4) sind im kontrollierten Vergleich zwar etwas besser verträglich als Prednisolon (selteneres Auftreten eines "Mondgesichtes" u.a.), wirken aber auch schwächer. Besonders Schwerkranke profitieren tendenziell stärker von Prednisolon.4 Langzeitdaten zur Rate systemischer Störwirkungen von Budesonid fehlen. Das teure Mittel kommt höchstens für Patienten ohne systemische Komplikationen mit leichterer, auf terminales Ileum und aufsteigendes Kolon beschränkter Erkrankung in Betracht, bei denen ein Standardkortikoid zu schwere Störeffekte auslöst.

Etwa die Hälfte der Patienten spricht entweder nicht auf Steroide an (Resistenz) oder reagiert auf Absetzen mit erneuten Beschwerden (Abhängigkeit).2 In dieser Situation lassen sich nach einer Metaanalyse mit den Antimetaboliten 6-Mercaptopurin (PURI-NETHOL u.a.) oder Azathioprin (IMUREK u.a.) bei aktiver Erkrankung Ansprechraten von 56% erzielen.5 Die remissionsfördernde Wirkung mit "Steroideinspareffekt" kommt meist erst nach etwa viermonatiger Einnahme zum Tragen. In einer unkontrollierten Studie verkürzt sich die Zeit bis zum Ansprechen auf Azathioprin durch einen initialen intravenös infundierten Bolus (20 mg bis 44 mg/kg KG über 36 Stunden).6 Der Befund ist durch kontrollierte Studien abzusichern. Vor Beginn einer hochdosierten intravenösen Azathioprinbehandlung ist durch Bestimmung der Thiopurinmethyltransferase eine Störung des Azathioprinabbaus auszuschließen. Wegen allergischer Reaktionen mit Fieber und Hautausschlag, Blutbildungsstörungen, Pankreatitis oder Infektionen7 setzt langfristig jeder zehnte Patient die Mittel ab. Eine Zunahme bösartiger Erkrankungen, wie sie unter Azathioprin aus der Transplantationsmedizin bekannt sind, ist bei der Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen bisher nicht beschrieben.8

Das Sulfonamid-Aminosalizylat Sulfasalazin (AZULFIDINE u.a.; Remissionsrate: 50%) wirkt schwächer als Prednisolon und ausschließlich im Dickdarm. Bei 80% der CROHN-Patienten ist jedoch der Dünndarm (mit-) befallen. Wirksamer Anteil ist die 5-Aminosalizylsäure (Mesalazin, 5-ASA; SALOFALK u.a.).9 Sie wird im Dickdarm unter Einwirkung bakterieller Enzyme abgespalten und entfaltet dort ihre lokale Wirkung. Der Sulfonamid-Anteil wird absorbiert und ist für einen Großteil der Störwirkungen des Sulfasalazin verantwortlich. Bis zu 30% der Patienten erleiden z.T. schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, Blutbildungsstörungen, gastrointestinale Störwirkungen oder Hautreaktionen. Sulfasalazin beeinträchtigt die Spermatogenese.10 Männer mit Kinderwunsch sollen das Mittel nicht einnehmen (vgl. a-t 11 [1993], 127).

Besser vertragen wird das deutlich teurere reine Mesalazin. Die Wirksamkeit von 4 g pro Tag ist nachgewiesen. Auch Patienten mit Ileumbefall profitieren.11 Allerdings sind nach vier Monaten weniger als die Hälfte in einer kompletten Remission. Täglich 1,5 g bleiben ohne Nutzen. Im kontrollierten Vergleich schneiden täglich 4 g Mesalazin schlechter ab als Budesonid.12 Inwieweit verschiedene Mesalazin-Präparate mit unterschiedlicher Wirkstofffreisetzung je nach Befallsmuster differenziert eingesetzt werden können, ist theoretisch begründbar, klinisch jedoch nicht belegt.13

Aminosalizylate kommen bei leichter CROHN-Kolitis oder Gegenanzeigen gegen Steroide in Betracht. Primär kann bei Kolonbefall Sulfasalazin eingenommen werden. Falls Störwirkungen auftreten, ist auf Mesalazin umzustellen.

Mit dem Antibiotikum Metronidazol (CLONT u.a.) lassen sich im kontrollierten Vergleich ähnliche Remissions- und Besserungsraten erzielen wie mit Sulfasalazin.14 Wegen häufiger schmerzhafter Polyneuropathien bei längerfristigem Gebrauch und der möglichen Kanzerogenität hat es für diese Indikation allenfalls Reservestatus. Perianale Fisteln heilen oder bessern sich aber unter der Einnahme, wahrscheinlich aufgrund der antibiotischen Wirksamkeit. Nach Absetzen kehren die Fisteln bei vielen zurück. Der Absetzversuch gelingt möglicherweise besser, wenn das Mittel ausgeschlichen wird.15

Eine Elementardiät mit reinen Aminosäurengemischen soll durch Überangebot an Glutamin und verringerte Antigenbelastung des Darmes die Remission fördern. Der therapeutische Nutzen gilt als gesichert, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. Elementardiät wirkt aber weniger zuverlässig als Steroide.16,17 Wegen schlechten Geschmacks, großer Flüssigkeitsmengen und Übelkeit bricht jeder Fünfte die Behandlung ab. Verträglichere und besser akzeptierte polymere Diäten, die intaktes Milchprotein enthalten, sind der Elementardiät wahrscheinlich gleichwertig.18 Parenterale Ernährung fördert Remissionen nicht besser als Elementardiäten.19

ERHALTUNGSTHERAPIE: Innerhalb eines Jahres erleidet jeder dritte Patient in klinischer Remission einen neuen Schub, innerhalb von zwei Jahren jeder zweite. Der Wert einer medikamentösen Langzeitprophylaxe ist umstritten. Steroide haben keinen remissionserhaltenden Effekt. Mesalazin senkt nach einer Metaanalyse die Rezidivrate um 6,3%.20 Somit müssen 16 Patienten ein bis zwei Jahre behandelt werden, um ein Rezidiv zu verhüten. Nach Operation, bei isoliertem Ileumbefall oder langer Krankheitsdauer sinkt die Rückfallrate doppelt so stark (13%). Die Prophylaxe mit Mesalazin bleibt derzeit diesen Patienten vorbehalten. Täglich 3-4 g bringen möglicherweise mehr als 2 g pro Tag.22 Azathioprin oder 6-Mercaptopurin sollen wegen ihrer Störwirkungen nur bei chronisch aktiven Verläufen mit Steroid-Abhängigkeit oder -Resistenz verwendet werden.21

Colitis ulcerosa

Die sich von distal nach proximal ausbreitende Entzündung ist bei 80% der Patienten nur linksseitig lokalisiert (distale Kolitis). Bei 20% sind auch höher gelegene Dickdarmabschnitte betroffen (subtotale bzw. Pankolitis). Die distale Kolitis kann lokal behandelt werden, je nach Ausdehnung mit Zäpfchen und Schäumen (bis etwa 20 cm ab ano) oder mit Einläufen (bis zur linken Flexur).

AKTIVE ERKRANKUNG: Topisches Mesalazin wird bei leichter bis mäßiger distaler Kolitis als Mittel der Wahl empfohlen (vgl. a-t 7 [1992], 68).10 Einläufe mit 4 g pro Tag bringen im kontrollierten Vergleich keinen Vorteil gegenüber Klysmen mit 1 g.23 Rektales Mesalazin ist nach einer Metaanalyse Steroideinläufen einschließlich Budesonid-Klysmen überlegen.24 Es kann auch dann noch nützen, wenn per os eingenommene Aminosalizylate oder topische Steroide versagt haben.10

Die sich über die linke Flexur hinaus ausbreitende Kolitis erfordert die Behandlung per os. Bei mäßiggradiger subtotaler bzw. Pankolitis wirken Sulfasalazin und die verträglicheren Mesalazin-Präparate wahrscheinlich gleich gut,25 mit dosisabhängigen Ansprechraten bis 80%.26 Manche Patienten profitieren von zusätzlicher topischer Behandlung. Kontrollierte Studien dazu fehlen.1 Bei Versagen der Aminosalizylate werden orale Steroide empfohlen.

Patienten mit schwerem Verlauf, denen Aminosalizylate oder Steroide per os nicht geholfen haben, werden stationär behandelt und erhalten Steroide intravenös. Die Kombination mit Mesalazin hat keinen Vorteil gegenüber Prednisolon allein. Von routinemäßiger parenteraler Ernährung bei schwerer Kolitis wird abgeraten. In kontrollierten Untersuchungen bringt diese Maßnahme keinen Vorteil.1

Kommt es nach einwöchiger Behandlung mit hochdosierten Steroiden zu keiner Besserung, kann zusätzlich eine Dauerinfusion von Ciclosporin A (SANDIMMUN) erwogen werden,27 die in einem spezialisierten Zentrum erfolgen sollte. Bleibt innerhalb von 10 bis 14 Tagen eine Besserung aus, ist eine chirurgische Behandlung (Kolektomie) anzustreben. Bei toxischem Megakolon darf ein konservativer Therapieversuch maximal über drei Tage unternommen werden.

Die medikamentöse Therapie versagt bei 40% der Patienten mit schwerer Kolitis. Zwei Drittel derjenigen, die akut auf Ciclosporin A ansprechen, benötigen innerhalb von sechs Monaten doch eine Kolektomie.28 Ziel ist, den Allgemeinzustand des Patienten kurzfristig zu bessern, um eine Notfalloperation zu vermeiden. Die überlappende Einnahme von Azathioprin kann nach ersten Erfahrungen den Behandlungserfolg von intravenösem Ciclosporin A erhalten.29 Längerfristige Anwendung von Ciclosporin per os bringt dagegen keinen Nutzen.

Azathioprin kann auch bei Colitis ulcerosa mit Steroidresistenz oder Steroidabhängigkeit Remissionen einleiten und erhalten.1

ERHALTUNGSTHERAPIE: Etwa 80% aller Colitis-ulcerosa-Patienten erleiden innerhalb eines Jahres einen zweiten Schub. Unter vorbeugender Einnahme von Sulfasalazin sinkt die Rezidivrate um drei Viertel. Mesalazin wirkt möglicherweise etwas schwächer,30 wird aber besser vertragen. Bei distaler Kolitis können die Mittel auch rektal angewendet werden. Die notwendige Dauer einer Rezidivprophylaxe ist nicht bekannt. Alternativen zu Mesalazin bzw. Sulfasalazin haben sich bisher nicht etablieren können. Die Mesalazin-Variante Olsalazin (DIPENTUM) hat sich vor allem wegen häufigerer Durchfälle nicht durchgesetzt. Azathioprin bleibt Patienten mit sehr häufigen Krankheitsschüben oder Steroidabhängigkeit vorbehalten.

EXPERIMENTELLE THERAPIE: Als Alternative zu Azathioprin und 6-Mercaptopurin wird der Folsäureantagonist Methotrexat (LANTAREL u.a.) untersucht. Viermonatige Therapie mit 25 mg Methotrexat i.m. pro Woche bewirkt bei 39% steroidabhängiger Patienten mit chronisch aktivem Morbus CROHN eine Remission und senkt den Steroidverbrauch.31 17% brechen die Studie wegen Störwirkungen ab. Methotrexat ruft Magen-Darm- Störungen hervor, schädigt Leber und Knochenmark und kann eine Pneumonitis auslösen. Der Folsäureantagonist kann bei M. CROHN als "Therapieversuch" verwendet werden, wenn Azathioprin oder 6-Mercaptopurin versagen oder nicht vertragen werden. In der einzigen publizierten randomisierten Studie bei Colitis ulcerosa schneiden wöchentlich 12,5 mg Methotrexat per os nicht besser ab als Plazebo.32

Die intravenöse Injektion des antientzündlich wirksamen Interleukin-10 führt bei der Hälfte der Patienten mit chronisch aktivem Morbus CROHN und Steroidabhängigkeit innerhalb von drei Wochen zu einer Remission (Plazebo: 23%).33 Auch die kurzfristige Anwendung monoklonaler Antikörper gegen Tumornekrosefaktor-alpha34,35 (TNF-α) scheint bei M. CROHN wirksam zu sein. Der TNF-α-Antikörper Infliximab ist jetzt in den USA zugelassen worden (REMICADE). Beide Mittel bleiben klinischen Studien vorbehalten. Langfristiger Verlauf unter diesen Wirkstoffen und Therapiesicherheit sind unbekannt. In Verbindung mit TNF-α-Antikörpern werden relativ häufig Lymphome beobachtet.

Nach epidemiologischen Untersuchungen erkranken Nichtraucher häufiger an Colitis ulcerosa als Raucher. Nikotin wird als wirksames Agens angesehen, ohne dass ein Wirkmechanismus bekannt ist. Transdermales Nikotin (NICOTINELL TTS u.a.) fördert in einer plazebokontrollierten Untersuchung bei mäßig schwerer Colitis ulcerosa unter fortgeführter Standardmedikation Remissionen.36 Nach vier Wochen sind 12 von 31 Patienten gebessert (39%), unter Plazebo 3 von 33 (9%). Dagegen gelingt es mit Nikotinpflaster nicht, eine Remission zu erhalten.37 Die Anwendung soll sich wegen der spärlichen Daten auf klinische Studien beschränken (a-t 5 [1994], 46). Patienten mit Morbus CROHN ist strikte Nikotinkarenz zu empfehlen, weil sich die Erkrankung durch Rauchen beträchtlich verschlechtern kann.

Omega-3-Fettsäuren sollen unter anderem die Bildung von Entzündungsmediatoren beeinflussen. CROHN-Patienten bleiben in einem plazebokontrollierten Vergleich unter Einnahme von Fischöl häufiger rückfallsfrei.38 Als Scheinmedikament dienten jedoch Triglyzeride, die sich nachteilig auf den Krankheitsverlauf auswirken können.39 Fischöl dämpft in einer Studie Entzündungszeichen bei Colitis ulcerosa, steigert das Körpergewicht der Patienten und verringert den Kortikoidbedarf.40 Andere Untersuchungen lassen dagegen keinen Nutzen erkennen.

MITTEL OHNE BELEGTEN NUTZEN: Indischer Weihrauch (Boswellia serrata; vgl. a-t 4 [1997], 44) soll antientzündlich wirken, indem er die Synthese von Leukotrienen hemmt. Lediglich eine Prüfung zur Wirksamkeit bei aktiver Colitis ulcerosa liegt vor.41 Ein therapeutischer Nutzen läßt sich aus der kleinen offenen, nicht randomisierten und methodisch unzulänglichen Arbeit nicht ableiten.

"MUTAFLOR und 5-ASA gleichwertig" titelt das Deutsche Ärzteblatt im Mai dieses Jahres.42 In einem zwölfwöchigen Vergleich mit 120 Colitis-ulcerosa-Patienten in Remission liegt die Rezidivrate unter dem E. coli-Präparat nicht deutlich höher als unter Standardbehandlung mit Mesalazin. Der kurze Beobachtungszeitraum und die kleine Patientenzahl lassen eine Aussage zur Gleichwertigkeit der Mittel jedoch nicht zu und rechtfertigen keinesfalls einen Wechsel zu E. coli-Präparaten.43

FAZIT: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen haben in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Im akuten Schub des Morbus CROHN sind nach wie vor systemische Kortikosteroide wie Prednisolon (DECORTIN H u.a.) Mittel der Wahl. Bei mäßiger Ausprägung und Steroidunverträglichkeit kommen Aminosalizylate wie Mesalazin (PENTASA u.a.) in Betracht, wenn die Erkrankung auf terminales Ileum und aufsteigendes Kolon beschränkt ist und keine systemischen Komplikationen vorliegen, auch das topische Reserve-Steroid Budesonid (BUDENOFALK, ENTOCORT).

Bei perianalen Komplikationen kann Metronidazol (CLONT u.a.) versucht werden. Schwere Verlaufsformen können zusätzlich zu Kortikosteroiden Immunsuppressiva wie Azathioprin (IMUREK u.a.) erfordern. Die medikamentöse Rezidivprophylaxe mit Mesalazin bleibt Patienten nach Operation, isolierter Ileitis oder langer Krankheitsdauer vorbehalten.

Aminosalizylate wirken bei Colitis ulcerosa besser als bei M. CROHN, sowohl bei aktiver Erkrankung als auch zur Vorbeugung von Rückfällen. Für die distale Kolitis werden in erster Linie topische Zubereitungen empfohlen. Kortikosteroide und gegebenenfalls Ciclosporin A (SANDIMMUN) kommen bei schweren Verläufen zur Anwendung.