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ENTACAPON (COMTESS)
STATT TOLCAPON (TASMAR) BEI M. PARKINSON?

Durch die Marktrücknahme des Katechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmers Tolcapon (TASMAR) wegen lebensbedrohlicher Schädigung von Leber und anderen Organsystemen (a-t 11 [1998], 106; siehe Seite 115) rückt Entacapon (COMTESS) in den Blickpunkt, das im Oktober eingeführte zweite Präparat dieses Wirktyps. Entacapon wird ebenfalls als Zusatztherapeutikum für PARKINSON-Kranke angeboten, die mit Levodopa plus Dekarboxylasehemmer (Benserazid [in MADOPAR] oder Carbidopa [in NACOM u.a.]) allein nicht auskommen.1

EIGENSCHAFTEN: Nach Dekarboxylasehemmung wird Levodopa verstärkt durch COMT zu unwirksamem 3-O-Methyldopa verstoffwechselt. Diesen Weg blockieren COMT-Hemmer reversibel und dosisabhängig. Bezogen auf Dosierungen von 200 mg soll Entacapon die Verfügbarkeit von Levodopa im Gehirn um ca. 45% erhöhen, Tolcapon um 90%.2 Wegen seiner kürzeren Wirkdauer wird Entacapon gemeinsam mit jeder nicht retardierten Levodopa/Dekarboxylasehemmer-Dosis eingenommen und nicht wie Tolcapon dreimal täglich.

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Direkte Vergleiche mit Tolcapon fehlen.3 Erfahrungen liegen hauptsächlich aus zwei sechsmonatigen Studien vor, von denen eine nur als Abstract veröffentlicht ist. 171 Patienten mit fluktuierender Einschränkung der Beweglichkeit nehmen entweder 200 mg Entacapon oder Plazebo zusammen mit jeder Dosis Levodopa plus Dekarboxylasehemmer ein. Der COMT-Hemmer verlängert Zeiten guter Beweglichkeit ("On"-Zeiten) um etwa 1,3 Stunden. "Off"-Zeiten nehmen im gleichen Ausmaß ab.

Die geringere "On"-Zeitenverlängerung von ca. 35 Minuten in der zweiten Studie mit 205 Patienten wird darauf zurückgeführt, dass Entacapon ausschließlich in Kombination mit Levodopa plus Carbidopa verwendet wurde. In der ersten Studie dominiert hingegen die Benserazid-Kombination. Unter diesem Regime bewirkt Entacapon eine bis zu 10% höhere Bioverfügbarkeit von Levodopa als in Verbindung mit Carbidopa. In beiden Studien lässt sich die tägliche Levodopa-Dosis im Mittel um 100 mg (12%) verringern.4,5

VERTRÄGLICHKEIT: Chemische Ähnlichkeit (Nitrokatechol-Abkömmlinge) und gleicher Wirkmechanismus lassen Parallelen zu Tolcapon (a-t 1 [1998], 2) erwarten. Dopaminerge Störeffekte überwiegen. Jeder Zweite leidet unter Zwangsbewegungen (Dyskinesien).5 Häufig sind Magen-Darm-Beschwerden mit Übelkeit (11%) und Bauchschmerzen (7%).4 Unter beiden COMT-Hemmern wird die Therapie häufig wegen Durchfällen abgesetzt (Entacapon 2,5%, Tolcapon 5%-6%). Hämoglobin, Erythrozytenzahl und Hämatokrit nehmen unter Entacapon häufig ab, wahrscheinlich bedingt durch Chelatbildung mit Eisen.

Leberenzyme steigen wie unter Plazebo bei 5% bis 15%.4 Hepatitis soll bislang nicht beschrieben sein. Das lebertoxische Potential von Tolcapon fiel allerdings in der klinischen Prüfung auch nicht auf. Beide Präparate können den Urin rötlich-braun bzw. gelb färben.

Entacapon darf nicht gleichzeitig mit nichtselektiven MAO-Hemmern wie Tranylcypromin (PARNATE u.a.) eingenommen werden. Vorsicht ist bei Komedikation mit Arzneimitteln erforderlich, die ebenfalls durch COMT verstoffwechselt werden, beispielsweise Methyldopa (PRESINOL u.a.) oder Dobutamin (DOBUTREX u.a.). Entacapon kann deren Wirkung verstärken.

DOSIERUNG UND KOSTEN: Dosisfindungsstudien erlauben keinen eindeutigen Rückschluss auf eine optimale Dosierung. Empfohlen werden 200 mg Entacapon zusammen mit jeder Dosis Levodopa/Dekarboxylasehemmer, maximal 2.000 mg am Tag. Die Levodopa-Dosis muss dabei entsprechend dem klinischen Bild um bis zu 30% verringert werden. Einzeldosierungen über 200 mg scheinen die Beweglichkeit nicht weiter zu bessern, aber mit stärkeren dopaminergen Störwirkungen einherzugehen.1,4

Viermal täglich 200 mg Entacapon kosten mit monatlich 298 DM 23% mehr als ein Bromocriptin-Generikum (BROMOCRIPTIN 10 VON CT 233 DM/Monat bei 20 mg/Tag), aber 20% weniger als das Bromocriptin-Original PRAVIDEL (monatlich 358 DM). Verglichen mit dem vom Markt genommenen Tolcapon (TASMAR: 319 DM/Monat bei 300 mg/Tag) ist Entacapon knapp 7% günstiger.

FAZIT: Nach Marktrücknahme von Tolcapon (TASMAR, Seite 115) ist der zweite reversible COMT-Hemmer Entacapon (COMTESS) nun ohne Konkurrenz. Für die dürftig erprobte Neuerung soll es bislang keine Hinweise auf schwere Leberschäden geben. Die Zulassungsstudien sind mit 400 Patienten allerdings zu klein, um solche seltenen Störwirkungen zu erfassen (a-t 4 [1998], 37).

Das Wirkprinzip der COMT-Hemmer könnte die Therapie des Morbus PARKINSON bereichern, wenn Nutzen und Verträglichkeit durch Langzeitstudien gesichert sind. Bis dahin sollte Entacapon ausschließlich in gut kontrollierten klinischen Prüfungen verwendet werden. Wegen ähnlichen Nebenwirkungsbildes, gleichen Wirkmechanismus und chemischen Parallelen halten wir - wie jetzt in den USA und der Schweiz für Tolcapon vorgeschrieben - 14-tägige Kontrollen der Leberwerte für zwingend erforderlich, auch wenn Hersteller und Behörden diese nicht fordern.


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