Die Information für Ärzte und Apotheker
Neutral, unabhängig und anzeigenfrei
Das Rezept, um stets auf dem Laufenden zu sein. Unabhängig informiert durch das arznei-telegramm®.
Bestellen Sie ein Probeabo
vorheriger Artikela-t 2013; 44: 88-93nächster Artikel
Korrespondenz

ZUR DAUER DER THERAPIE MIT BISPHOSPHONATEN BEI OSTEOPOROSE

In a-t 2012; 43: 52 empfehlen Sie eine Therapiedauer von maximal drei bis vier Jahren mit Bisphosphonaten bei Osteoporose. In „Der niedergelassene Arzt” vom 20. Dez. 2012 steht: „Prinzipiell sollte die Basistherapie so lange erfolgen, wie ein erhöhtes Frakturrisiko besteht.”1 Hiermit bitte ich um eine kurze Stellungnahme.

Dr. med. J. ZELLER (Facharzt für Allgemeinmedizin)
D-91054 Erlangen
Interessenkonflikt: keiner

1 PFEILSCHIFTER, J.: Der niedergelassene Arzt 12/2012, 40-4

Es gibt unseres Wissens derzeit keine aussagekräftigen Daten, mit denen sich eine über drei bis vier Jahre hinaus verlängerte Therapie mit Bisphosphonaten bei Osteoporose gut begründen ließe. In den bislang vorliegenden plazebokontrollierten Verlängerungsstudien mit Alendronat (FOSAMAX, Generika) bzw. Zoledronat (ACLASTA), der FLEX*-1 und der HORIZON-PFT*-Extensionsstudie2, ergibt sich im Hinblick auf nichtvertebrale Frakturen insgesamt jeweils kein Nutzen. Die Ergebnisse im Hinblick auf klinische bzw. gescreente Wirbelbrüche sind widersprüchlich (siehe Tabelle). Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA findet beim Poolen der Daten aus den beiden Studien sowie einer dritten nichtrandomisierten Extensionsstudie mit Risedronat (ACTONEL, Generika) keinen Vorteil im Hinblick auf die Gesamtrate osteoporotischer Frakturen durch die fortgesetzte Therapie. Dagegen scheint der Nutzen zumindest von Alendronat und Zoledronat nach Absetzen noch fortzudauern, was mit der langen Verweildauer der Stoffe im Knochen zusammenhängen könnte.3-5 Dem nicht belegten Nutzen einer Langzeittherapie stehen als potenzielle Risiken aber insbesondere Kiefernekrosen (a-t 2009; 40: 92) und atypische Femurfrakturen (a-t 2010; 41: 117-8) gegenüber (siehe Kasten, Seite 93).

Tabelle: Frakturraten in Verlängerungsstudien mit Bisphosphonaten

Dennoch wird, soweit wir die Literatur überblicken, von Experten relativ übereinstimmend ein am Frakturrisiko orientiertes Vorgehen empfohlen, indem Patienten mit weiterhin hohem Frakturrisiko nach mehrjähriger Bisphosphonattherapie angeraten wird, die Behandlung fortzusetzen, während bei geringem Frakturrisiko Absetzen oder Therapiepause in Betracht kommen.6-11 Als hohes Frakturrisiko gilt dabei – wenn es überhaupt näher definiert wird – z.B. eine geringe Knochendichte mit T-Score von -2,5 oder darunter, Wirbel- oder Hüftfraktur in der Vorgeschichte oder fortgesetzte Glukokortikoidtherapie.10 Die Experten berufen sich für ihre Empfehlungen zum Teil auf Subgruppenanalysen aus der FLEX- und HORIZON-PFT-Extensionsstudie, die einen größeren Nutzen der fortdauernden Therapie bei Hochrisikopatienten erkennen lassen.8 Diese Subgruppenanalysen sind als nachträgliche jedoch ohne Beweiskraft. Statistisch sichern lassen sich die Trends in den für Knochenbrüche nicht ausreichend gepowerten Studien überwiegend ohnehin nicht.12

Auch zu Nutzen und Sicherheit des Wechsels auf andere Osteoporosemittel nach mehrjähriger Bisphosphonattherapie fehlen unseres Wissens aussagekräftige Daten. Randomisierte Studien mit mehr als 100 Patienten pro Gruppe finden wir nur zu Denosumab (PROLIA; a-t 2010; 41: 60-2). In zwei einjährigen primär auf die Knochendichte angelegten Studien verwenden 50413 bzw. 83314 Frauen nach den Wechseljahren, die im Median 36 bzw. 17 Monate mit Bisphosphonaten vorbehandelt sind, nach randomisierter Zuteilung (weiter) Alendronat13 bzw. Ibandronat (BONVIVA, Generika)14 oder wechseln zu Denosumab. Die Knochendichte erhöht sich unter dem RANKL-Antagonisten stärker als unter den Bisphosphonaten. Die Frakturrate, für die die Studien nicht ausgelegt sind, ist aber unter Denosumab numerisch höher als unter Alendronat (3,2% vs. 1,6%),13 im Vergleich mit Ibandronat besteht kein Unterschied (3,6% vs. 3,2%).14 Belastbare Aussagen lassen sich aus diesen Studien nicht ableiten. Denosumab wirkt wie Bisphosphonate stark antiresorptiv. Kiefernekrosen wurden bereits vor Zulassung beschrieben, inzwischen auch atypische Frakturen (a-t 2012; 43: 96; siehe auch Kasten).

Es ist daher außerordentlich bedauernswert, dass eine vom Bundesministerium für Bildung und Forschung finanzierte große Doppelblindstudie zu dieser Frage (BILANZ**-Studie)15,16 Anfang 2013 wegen mangelnder Rekrutierung abgebrochen wurde.17 An der Studie sollten 7.000 Frauen und Männer mit hohem Frakturrisiko nach mindestens vierjähriger Therapie mit Bisphosphonaten teilnehmen und zu fortgesetzter Behandlung mit Alendronat oder Plazebo randomisiert werden. Die Studie war auf die Häufigkeit neu auftretender osteoporotischer Frakturen angelegt.15,16 Einer der Studienleiter ist Johannes PFEILSCHIFTER,16 übrigens der Autor des Beitrags in „Der niedergelassene Arzt”.18

Kiefernekrosen und atypische Frakturen unter Bisphophonaten und Denosumab bei Osteoporose

Kiefernekrosen und atypische Frakturen gelten als seltene Komplikationen unter Bisphosphonaten bei Osteoporose. Die genaue Häufigkeit ist nicht bekannt. Für beide gilt, dass das Risiko mit der Dauer der Anwendung steigt. Die in Zusammenarbeit mit der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA durchgeführte PROBE*-Studie (a-t 2009; 40: 92) findet eine Häufigkeit von Kiefernekrosen unter oralen Aminobisphosphonaten von 1 : 1.000 oder 28 pro 100.000 Patientenjahre.1,2 In einer neueren kanadischen Arbeit wird die Rate unter Bisphosphonaten gegen Osteoporose oder metabolische Knochenerkrankungen auf 1 : 100.000 Patienten in drei Jahren geschätzt,3 eine neuere schwedische Erhebung ermittelt eine höhere Rate unter oralen Bisphosphonaten von 67 bis 69 pro 100.000 Patientenjahre.4 In der randomisierten plazebokontrollierten HORIZON-PFT-Studie, in der einschließlich der Extensionsarme insgesamt 5.098 Osteoporosepatientinnen bis zu sechs Jahre Zoledronat verwendet haben, werden unter Verum bei drei Frauen Kiefernekrosen diagnostiziert, unter Plazebo bei einer von 3.861.5

In einer Beobachtungsstudie mit verblindeter radiologischer Überprüfung nimmt die Häufigkeit atypischer Frakturen unter Bisphosphonaten von 1,78 pro 100.000 Patientenjahre in den ersten beiden Behandlungsjahren auf 113 pro 100.000 Patientenjahre nach acht- bis neunjähriger Behandlung zu.6

In der unkontrollierten Extensionsphase der dreijährigen plazebokontrollierten FREEDOM*-Studie mit Denosumab, an der 4.550 Frauen teilnehmen, darunter 2.207 aus der vorherigen Plazebogruppe, wird nach drei Jahren über insgesamt sechs bestätigte Kiefernekrosen und eine bestätigte atypische Fraktur berichtet.7

1   LO, J.C. et al.: J. Oral Maxillofac. Surg. 2010; 68: 243-53
2  FDA: Background Document Advisory Committee Meeting 9. Sept. 2011 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees MeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM270958.pdf
3   KHAN, A.A. et al.: J. Rheumatol. 2011; 38: 1396-402
4   ULMNER, M. et al.: J. Oral Maxillofac. Surg., online publ. am 15. Juli 2013; doi:10.1016/j.joms.2013.06.221
5  BUCCI-RECHTWEG, C. (Novartis): Diavortrag Advisory Committee Meeting 9. Sept. 2011; http://www.fda.gov/downloads/Advisory/Committees/ CommittesMeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM271911.pdf
6   DELL, R.M. et al.: J. Bone Miner. Res. 2012; 27: 2544-50
7   BONE, H.G. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., online publ. am 26. Aug. 2013; doi: 10.1210/jc.2013-1597
*   FREEDOM = Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Month
PROBE = Predicting Risk of Osteonecrosis of the Jaw with Oral Bisphosphonate Exposure

Unseres Erachtens spricht die Evidenz derzeit für einen Stopp der Bisphosphonattherapie nach drei- bis vierjähriger Einnahme auch bei Patienten mit fortbestehendem hohen Frakturrisiko. Die Patienten sollten über die fehlenden aussagekräftigen Nutzenbelege sowie die potenziellen Risiken einer fortgesetzten Bisphosphonatbehandlung aufgeklärt werden, aber auch darüber, dass die Fortsetzung der Therapie von vielen Experten für Patienten mit anhaltend hohem Frakturrisiko empfohlen wird. Über das weitere Vorgehen sollten Patienten und Ärzte vor dem Hintergrund der Unsicherheit – die es im Übrigen erlaubt, eine plazebokontrollierte Studie wie die (abgebrochene) BILANZ-Studie überhaupt durchzuführen – gemeinsam entscheiden.

∎  Es gibt keine aussagekräftigen Nutzenbelege für eine über drei bis vier Jahre hinaus verlängerte Therapie mit Bisphosphonaten bei Osteoporose, aber insbesondere mit Kiefernekrosen und atypischen Frakturen potenzielle Risiken der Langzeittherapie.

∎  Eine fortgesetzte Therapie wird dennoch von vielen Experten für Patienten mit anhaltend hohem Frakturrisiko empfohlen.

∎  Patienten sollten über Kenntnisstand und Expertenempfehlungen aufgeklärt werden und vor dem Hintergrund der Unsicherheit über das weitere Vorgehen gemeinsam mit dem Arzt entscheiden.

  (R =randomisierte Studie)
R  1 BLACK, D.M. et al.: JAMA 2006; 296: 2927-38
R  2 BLACK, D.M. et al.: J. Bone Miner. Res. 2012; 27: 243-54
3 FDA: Background Document Advisory Committee Meeting 9. Sept. 2011 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM270958.pdf
4 WHITAKER, M. et al.: N. Engl. J. Med. 2012; 366: 2048-51
5 FDA: Diavortrag Advisory Committee Meeting 9. Sept. 2011; http://www. fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees MeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM271906.pdf
6 WATTS, N.B. et al.: Endocr. Pract. 2010; 16 (Suppl.3): 1-37
7 Institute for Clinical Systems Improvement: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, Juli 2013; https://www.icsi.org/_asset/vnw0c3/Osteo.pdf
8 BLACK, D.M. et al.: N. Engl. J. Med. 2012; 366: 2051-53
9 National Osteoporosis Foundation: 2013 Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2013 http://www.nof.org/hcp/practice/tools
10 McCLUNG, M. et al.: Am. J. Med. 2013; 126: 13-20
11 Dachverband Osteologie e.V.: Osteologie 2009; 18: 304-28
12 FDA: Transcript Advisory Committee Meeting 9. Sept. 2011; http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM275810.pdf
R  13 KENDLER, D.L. et al.: J. Bone Miner. Res. 2010; 25: 72-81
R  14 RECKNOR, C. et al.: Obstet. Gynecol. 2013; 121: 1291-9
15 Evangelisches Krankenhaus Lutherhaus gGmbH: Comparison of the Effect of an Ongoing Treatment With Alendronate or a Drug Holiday on the Fracture Risk in Osteoporotic Patients With Bisphosphonate Long Term Therapy (BILANZ), ClinicalTrials.gov, Stand März 2012 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01512446
16 http://www.osteo-fz.de
17 STEINEBACH, I. (Osteolog. Forschungszentrum Essen): tel. Auskunft vom 22. Aug. 2013
18 PFEILSCHIFTER, J.: Der niedergelassene Arzt 12/2012, 40-4


* FLEX = Fracture Intervention Trial Long-Term EXtension
HORIZON-PFT = Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly - Pivotal Fracture Trial
** BILANZ = Bisphosphonat-Langzeittherapie

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 11. Oktober 2013

Diese Publikation ist urheberrechtlich geschützt. Vervielfältigung sowie Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen ist nur mit Genehmigung des arznei-telegramm® gestattet.

vorheriger Artikela-t 2013; 44: 88-93nächster Artikel