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BEHANDLUNG DER HELICOBACTER-PYLORI-INFEKTION

Der Entdeckung der pathogenetischen Bedeutung von Helicobacter pylori für das peptische Geschwür vor 15 Jahren folgten rasch expandierende Forschungsaktivitäten. Eine unüberschaubare Zahl von Therapiestudien, die zum großen Teil nur als Abstract publiziert und deren Daten somit praktisch unzugänglich sind, schafft mehr Verwirrung, als dass sie den Kenntnisstand systematisch erweitert. Das wissenschaftliche "Chaos"1 hat Folgen für die Praxis. Nach einer irischen Untersuchung kamen bei 66 Behandlungszyklen 21 verschiedene Schemata zur Anwendung.2

Helicobacter pylori findet sich mit regionalen Unterschieden bei 30% bis 80% der Erwachsenen.3,4 Nach vermutlich fäkal- oder oral-oraler Übertragung nistet sich das spiralförmige Bakterium in der Schleimhaut vorwiegend im Antrum des Magens ein. Die akute Infektion führt meist zu einer chronisch-aktiven Gastritis (Typ-B-Gastritis), die häufig symptomlos verläuft (a-t 5 [1993], 46).4 Ein bis zwei von zehn Infizierten erkranken im Laufe ihres Lebens an einem Ulkusleiden.

Es gibt inzwischen Hinweise, dass sich die Beseitigung des Keims auch nachteilig auswirken könnte (Zunahme von distalen Ösophagus- und proximalen Magenkarzinomen in Gegenden mit Rückgang von H.-pylori-Infektionen).5 Die Indikation zur Behandlung ist auch vor diesem Hintergrund streng zu stellen.

ROLLE VON H. PYLORI UND INDIKATIONEN ZUR THERAPIE: Die H.-pylori-Infektion gilt heute als wichtigster pathogenetischer Faktor der peptischen Ulkuskrankheit und die antibiotische Behandlung ("Eradikation") als Standardtherapie. Mehr als 90% der Patienten mit Ulcus duodeni und etwa 75% mit Ulcus ventriculi sind mit dem Keim infiziert. Durch effektive Sanierung könnte die Verbreitung bei peptischen Geschwüren in Zukunft abnehmen.6,7 Nach erfolgreicher Eradikation sinkt die Ulkus-Rezidivrate von jährlich bis zu 100% auf unter 20%. Wiederkehrende Blutungen nehmen von 16% bis 37% auf nahezu 0% ab.8

Der Einfluss einer Eradikation auf peptische Geschwüre unter Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) ist umstritten. H.-pylori scheint die Inzidenz nicht zu erhöhen.9 Nach einer Studie aus Hongkong schützt die vorbeugende Eradikation.10 In einer britischen Studie mit knapp 300 Teilnehmern bleibt ein protektiver Effekt dagegen aus. Die Heilung NSAR-bedingter Magengeschwüre verzögert sich sogar.11

Das niedrig maligne MALT (mucosa associated lymphoid tissue)-Lymphom des Magens gilt in allen Therapieempfehlungen als obligate Indikation zur Eradikation. Tierexperimentelle, epidemiologische und morphologische Studien weisen auf die pathogenetische Rolle von H. pylori hin.12 Therapiebeobachtungen beschreiben im frühen Stadium vollständige Remissionen durch die Eradikation bei etwa 74% der Patienten (a-t 10 [1994], 99).13 Die prophylaktische Eradikation ist wegen der Seltenheit des Lymphoms jedoch nicht sinnvoll.

1994 stufte die WHO den Spiralkeim als kanzerogen ein.12 Nach Auswertung von Kohorten- und Fall-Kontrollstudien mit insgesamt 2.500 Patienten steigert die H.-pylori-Infektion das Risiko eines Magenkarzinoms auf knapp das Zweifache. Unter 30-jährige haben ein neunfach erhöhtes Risiko.14 Etwa einer von 10.000 H.-pylori-positiven Menschen erkrankt an Magenkrebs. Eine Indikation zur generellen prophylaktischen Eradikation lässt sich hieraus jedoch nicht ableiten. Ein Magenkarzinom entsteht auf multifaktorieller Basis. Prospektive Interventionsstudien, die einen schützenden Effekt der Eradikation belegen, fehlen. Bei H.-pylori-Infizierten mit positiver Familienanamnese ist die Behandlung individuell zu diskutieren.15 Nach Resektion eines Frühkarzinoms des Magens wird Eradikation empfohlen.13 In einer nicht-randomisierten japanischen Studie mit 130 Patienten schützt die Sanierung vor Rezidiven.3

Die Rückbildung hyperplastischer Magenpolypen nach Eradikation in einer kleinen japanischen Untersuchung (a-t 12 [1998], 115) bedarf der Überprüfung in Folgestudien.

Oberbauchbeschwerden ohne pathologischen Befund (funktionelle Dyspepsie) treten mit und ohne H.-pylori-Infektion auf. Mit 30% bis 60% sind die Patienten nicht häufiger infiziert als die durchschnittliche Bevölkerung. Die Rolle des Spiralkeims ist umstritten. In drei kontrollierten Studien mit jeweils etwa 300 Teilnehmern lässt sich durch H.-pylori-Sanierung nur bei 21% bis 27% der Patienten Beschwerdefreiheit erzielen, in zwei der Untersuchungen nicht häufiger als durch symptomatische Therapie oder Plazebo.16-18 Die "test and treat"-Empfehlung der Maastrichter Konsensus- Konferenz13 entbehrt somit der wissenschaftlichen Grundlage und ist zu Recht auf Kritik gestoßen.19 Wir sehen beim derzeitigen Kenntisstand keine Begründung für die Helicobacter-pylori-Eradikation bei funktioneller Dyspepsie.

Auch bei symptomloser unkomplizierter Gastritis durch H.-pylori ist die Eradikation nicht angezeigt. Bei schweren erosiven oder hypertrophen Formen sowie bei intestinaler Metaplasie oder Atrophie wird die Therapie jedoch empfohlen.13

Refluxbeschwerden bedürfen keiner H.-pylori-Sanierung. Die Inzidenz von Refluxösophagitiden soll nach Eradikation des Keimes ansteigen (a-t 7 [1997], 79).20 Ein protektiver Effekt durch die Infektion wird diskutiert. Ob dies auch die zunehmende Zahl von Ösophagus- und Magenkarzinomen in Gegenden erklärt, in denen die Helicobacter-Infektion zurückgeht, bleibt zu prüfen.21 Der Verdacht, dass die Infektion das Risiko für eine chronisch-atrophische Gastritis unter Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern erhöht (a-t 5 [1996], 44), konnte bisher nicht bestätigt werden.6

SICHERUNG DER DIAGNOSE: Vom ungezielten Screening ist abzuraten. Nur bei Verdacht auf eine behandlungsbedürftige Folgeerkrankung empfiehlt es sich, nach H. pylori zu fahnden. Soll der Keim erstmals nachgewiesen werden, bieten sich Urease-Schnelltest oder Histologie im Rahmen einer Magenspiegelung mit Biopsien aus Antrum und Korpus an. Bei unkompliziertem Ulcus duodeni reicht der Urease-Schnelltest. Die kostengünstige Methode hat eine durchschnittliche Sensitivität von 88% bis 95% bei einer Spezifität von über 95%. Beim Ulcus ventriculi wird neben den notwendigen Biopsien zum Malignomausschluss zusätzlich der histologische Nachweis empfohlen.6,15 Vorbehandlung mit Säurehemmern senkt die Keimzahl und fördert falsch negative Ergebnisse. Ein kultureller Keimnachweis bietet die Möglichkeit der Resistenzbestimmung. Es mangelt an Laboren für die Untersuchung, die innerhalb von 24 Stunden nach Entnahme beginnen muss. Für die Routinediagnostik ist die Resistenzbestimmung derzeit zu aufwendig. Die nicht invasiven Verfahren - Atemtest mit 13C markiertem Harnstoff (Sensitivität 90% bis 96%) und Serologie - haben im Rahmen der Primärdiagnostik in der Regel keinen Platz.

Nach den hochwirksamen Eradikationsregimen ist eine Erfolgskontrolle nicht erforderlich. Sie wird nur für Patienten mit kompliziertem Ulkus, Frühkarzinom des Magens oder MALT-Lymphom sowie bei wiederkehrenden Beschwerden empfohlen.6 Um falsch negative Ergebnisse zu vermeiden, sollen bis zur Kontrolluntersuchung mindestens vier Wochen vergehen. Die Serologie eignet sich nicht dafür, da die Antikörpertiter auch Monate nach erfolgreicher Eradikation erhöht sein können.

EMPFOHLENE THERAPIESCHEMATA: Jeder gescheiterte Eradikationsversuch birgt die Gefahr sekundärer Resistenzen. Die Patienten müssen über die Notwendigkeit der Compliance trotz der Vielzahl von Tabletten gut aufgeklärt sein. Monotherapien sind wegen geringer Erfolgsraten und Gefahr der Resistenzentwicklung obsolet. Auch die Dualtherapie mit Säurehemmer plus Antibiotikum saniert die Infektion nur unzuverlässig bei höchstens 60% bis 75%, kann Resistenzen fördern und wird trotz besserer Verträglichkeit nicht mehr empfohlen. Internationale Leitlinien fordern übereinstimmend ein Behandlungsregime, das einfach ist, gut vertragen wird und auf Intention-to-treat-Basis zuverlässig Eradikationsraten über 80% erreicht.

Durchgesetzt hat sich die modifizierte Tripeltherapie basierend auf einem Protonenpumpenhemmer und zwei Antibiotika: Clarithromycin (KLACID u.a.) plus Amoxicillin (AMOXYPEN u.a.) oder einem Nitroimidazol wie Metronidazol (CLONT u.a.). Unter diesen Behandlungsregimen liegen die Erfolgsraten in klinischen Studien zwischen 85% und 94%.22,23 Eine einwöchige Behandlung geht nicht mit wesentlicher Wirksamkeitseinbuße einher im Vergleich zu längerer Einnahme,22 fördert aber die Therapietreue.24

1996 sind zwei dieser Kombinationen vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Eradikation zugelassen worden:

  • Für sieben Tage die sogenannte französische Tripel-Therapie mit jeweils zweimal täglich 20 mg Omeprazol (OMEP u.a.), 500 mg Clarithromycin und 1.000 mg Amoxicillin oder
  • - in Reserve - die sogenannte italienische Tripel-Therapie, die den Säurehemmer sieben Tage lang mit niedrigdosiertem Clarithromycin (zweimal täglich 250 mg) und Metronidazol (zweimal täglich 400 mg) kombiniert.

Das "italienische" Schema ist kostengünstiger (150-230 DM; siehe Tabelle). Wegen der potentiellen Kanzerogenität von Metronidazol, vor allem aber wegen zunehmender Resistenzen gegen Nitroimidazole ist jedoch das "französische" Regime (205-255 DM) vorzuziehen. Höhere Versagerquote bei Nitroimidazolunempfindlichkeit spricht auch gegen die (nicht zugelassene) Kombination von Omeprazol mit Amoxicillin und Metronidazol.25

Metronidazol-Resistenzen werden in Europa heute mit etwa 20% bis 30% angegeben. Wie die jetzt veröffentlichte MACH*-2-Studie bestätigt, lassen sich durch Kombination von Metronidazol mit Protonenpumpenhemmer und Clarithromycin 76% der primär metronidazolresistenten Keime eradizieren.23 Therapieversagen geht jedoch mit erhöhtem Risiko sekundärer Resistenz einher, da faktisch ein duales Schema verwendet wird. Unempfindlichkeit gegen Clarithromycin liegt bei 2% bis 3%, regional bis 7% der Stämme vor. Bei Resistenz gegen Clarithromycin gelingt eine Eradikation nur selten. Unempfindlichkeit gegen Amoxicillin ist bisher nur vereinzelt beschrieben.25,26 In der Regel wird empirisch behandelt. Resistenztestung ist nach fehlgeschlagenen Eradikationsversuchen angezeigt.

*

MACH = Metronidazole, Amoxicillin, Clarithromycin, H. pylori

Mit Störwirkungen ist bei 10% bis 40% der Patienten zu rechnen. Etwa 1% bis 2% brechen die Behandlung wegen Unverträglichkeit ab. Im Vordergrund stehen Magen-DarmBeschwerden mit Durchfall und Übelkeit. Pseudomembranöse Kolitis nach Helicobacter-pylori-Eradikation ist inzwischen mehrfach beschrieben. Geschmacksstörungen nehmen offenbar mit höherer Clarithromycindosis zu (von 5% unter 500 mg/Tag auf 8% unter 1.000 mg/Tag). Metronidazolhaltige Schemata gehen häufiger mit Transaminasenanstieg einher.23 Für Nitroimidazole sind metallisch bittere Geschmacksbeeinträchtigungen typisch.

ALTERNATIVE REGIME: Die inzwischen ebenfalls zur Eradikation zugelassenen Protonenpumpenhemmer Lansoprazol (AGOPTON, LANZOR) und Pantoprazol (PANTOZOL, RIFUN) bringen in Kombinationsschemata ähnliche Erfolgsraten wie Omeprazol. Belege für klinische Vorteile finden wir nicht. Höherer Erprobungsgrad und Kostenersparnis durch Nachfolgeprodukte** sprechen für Omeprazol.

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Produktinformationen zu Omeprazol-Generika geben die Helicobacter-Eradikation zwar nicht als Indikation an (Zehnjahresschutzfrist für die neue Indikation des Originals ANTRA; vgl. a-t 5 [1999], 49), Studiendaten beruhen aber überwiegend auf der herkömmlichen Omeprazol-Zubereitung, nicht der neuen MUPS-Variante.

Gute Wirksamkeit haben wahrscheinlich auch H2-Rezeptorantagonisten wie Ranitidin (ZANTIC u.a.). Noch 1996 lässt eine Auswertung von acht randomisierten direkten Vergleichen mit Omeprazol und über 500 Patienten keine Unterschiede in den Sanierungsraten erkennen.27 Seit 1995 der Patentschutz für Ranitidin abgelaufen ist, spielt der H2-Blocker in der Eradikationsforschung jedoch eine untergeordnete Rolle. In Kurzzeitregimen, die sich erst Mitte der 90er Jahre durchgesetzt haben, ist er unzureichend geprüft. Ein etabliertes Schema fehlt. Intensiv beforscht wird dagegen die vermutlich eigens für das Patentamt erfundene Fixkombination Ranitidin-Wismutsubzitrat (USA: TRITEC), die in Deutschland nicht angeboten wird.

Gut untersucht in modifizierten Tripel-Schemata ist auch das Nitroimidazol Tinidazol (SIMPLOTAN, SORQUETAN). Die Empfehlung in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten: "Statt zweimal 400 mg Metronidazol können auch zweimal 500 mg Tinidazol verordnet werden",15 ist wohl in diesem Sinne zu lesen. Tinidazol ist hierzulande jedoch nur als Tablette zu 1.000 mg erhältlich und für die Indikation nicht zugelassen. Es bietet keine Alternative bei Metronidazol-Unempfindlichkeit. Zumindest in vitro findet sich vollständige Kreuzresistenz.28

Vom Ersatz des teuren Clarithromycin durch Roxithromycin (RULID) oder Erythromycin (ERYTHROCIN u.a.) ist abzuraten. Studien, die eine zuverlässige Wirksamkeit dieser Makrolide in Kurzzeit-Tripelschemata belegen, finden wir nicht. Behandlungsregime mit Azithromycin (ZITHROMAX), auch mit höherer Azithromycin-Gesamtdosis, sind experimentell und ungesichert und deshalb für die Praxis ebenfalls nicht zu empfehlen.

Die sogenannte Standard-Tripel-Therapie mit einem Wismutsalz wie Wismutzitrat-Komplex (TELEN) und Metronidazol plus Tetracyclin (ACHROMYCIN u.a.) oder Amoxicillin wird schlechter vertragen als Dreifachschemata mit Säurehemmer und versagt eher bei Metronidazolresistenz.29,30 Die Kombination ist daher nicht mehr zu empfehlen. Ein zusätzlicher Säurehemmer (Quadrupeltherapie) erhöht die Wirksamkeit auch bei Metronidazol- resistenten Stämmen.30 Störwirkungen mit Durchfall, Übelkeit, Schwindel und Kopfschmerzen betreffen bis zu 80% der Anwender.

Das Vorgehen nach Therapieversagen ist nicht systematisch untersucht. Die europäische Konsensuskonferenz empfiehlt, bei erneutem Eradikationsversuch empirisch oder nach Resistenztestung auf ein anderes Schema zu wechseln. Auch die Quadrupeltherapie soll bei Versagen eines Tripelschemas noch wirksam sein und wird als Reserveschema empfohlen.13,15

FAZIT: Die Eradikation von Helicobacter pylori ist heute Standardtherapie beim peptischen Ulkus (Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür) und dem niedrig-malignen MALT-Lymphom im frühen Stadium. Bei Gastritis mit schweren pathologischen Veränderungen und nach Resektion von Frühkarzinomen des Magens wird ebenfalls eine Sanierung empfohlen. Funktionelle Dyspepsie und Refluxkrankheit sind keine Indikationen. Die Häufigkeit von Refluxösophagitiden soll nach Eradikationsbehandlung sogar zunehmen. Eine Eradikation zur Prophylaxe des Magenkarzinoms ist nach derzeitiger Datenlage mit wenigen Ausnahmen nicht gerechtfertigt. Ebenso fehlen überzeugende Belege, dass Eradikation von Helicobacter pylori vor Ulzera schützt, die durch nichtsteroidale Antirheumatika induziert sind.

Wegen geringer Erfolgsraten und Gefahr sekundärer Resistenzen sollen Mono- und duale Schemata nicht mehr verwendet werden. Modifizierte Tripel- Therapien bringen in klinischen Studien Erfolgsraten zwischen 85% und 94%. Eine einwöchige Behandlung reicht aus. Unter Berücksichtigung der Resistenzsituation erachten wir die französische Tripel-Therapie mit Omeprazol (OMEP u.a.), Clarithromycin (BIAXIN u.a.) und Amoxicillin (AMOXYPEN u.a.) als Regime der Wahl. Als Reserveschema bei Therapieversagen kommt das um einen Säurehemmer ergänzte "klassische" Wismut (TELEN u.a.)- haltige Schema (Quadrupeltherapie) in Betracht.


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