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MEDIKAMENTÖSE THERAPIE VON TUMORSCHMERZEN (II)

Mit einem Überblick über Opioidstörwirkungen, Alternativen zu Morphin (MST RETARD u.a.) per os sowie Koanalgetika schließen wir unsere Übersicht zur medikamentösen Therapie von Tumorschmerzen ab (allgemeine Hinweise und Stufenschema der WHO siehe a-t 2005; 36: 19-22).

UNERWÜNSCHTE OPIOIDWIRKUNGEN: Zu Beginn der Opioidtherapie leiden 30% bis 60% der Patienten unter Übelkeit und Erbrechen. Bei der Mehrzahl entwickelt sich innerhalb von fünf bis zehn Tagen eine Toleranz hinsichtlich dieses Störeffektes.1 Patienten, die mit einer Opioidtherapie beginnen, sollen für den Bedarfsfall mit Antiemetika versorgt werden, z.B. Metoclopramid (PASPERTIN u.a.).1-3

Auch die Opioid-bedingte Sedierung, die bei Behandlungsbeginn und jeweils bei Dosissteigerung auftreten kann, bildet sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach stabiler Einstellung zurück.2,4 Dies gilt auch für Verwirrtheit, die hauptsächlich ältere Menschen betrifft.4 Unter stabiler Morphindosis ist in der Regel Fahrtüchtigkeit gegeben (a-t 1997; Nr. 11: 117 und 1998; Nr. 8: 74). Sie muss jedoch immer individuell vom behandelnden Arzt festgestellt werden.

Die häufigste Störwirkung, die bei der Mehrzahl der Opioid-Anwender auftritt und gegen die sich keine Toleranz entwickelt, ist die Obstipation, die bis zum Ileus führen kann. Begleitend zur Tumorschmerztherapie mit Opioiden wird daher in Leitlinien die regelmäßige Prophylaxe mit Laxanzien empfohlen, die gleichzeitig mit Beginn der Opioidtherapie starten soll.1-6 Studien, die den Vorteil eines Abführmittels gegenüber einem anderen belegen, fehlen. Empfehlungen beruhen auf klinischen Erfahrungen.7 Unseres Erachtens ist Laktulose (BIFITERAL u.a.) Mittel der Wahl. In zweiter Linie kommen alternativ oder ergänzend die darmwandreizenden Laxanzien Bisacodyl (DULCOLAX u.a.) oder Natriumpicosulfat (LAXOBERAL u.a.) in Betracht.

Zu den weiteren potenziellen Opioid-Nebenwirkungen gehören Mundtrockenheit, Hypotonie, Harnverhaltung und Juckreiz.

Schmerz ist ein physiologischer Antagonist der atemdepressiven Wirkung von Opioiden.8 In der regelrechten Tumorschmerztherapie, in der die Dosis des Opioids schrittweise bis zur Schmerzstillung gesteigert wird, ist das Risiko einer opioidbedingten Atemdepression gering.4,5 Klinisch relevante Toleranzentwicklung gegenüber den analgetischen Opioideffekten und psychische Abhängigkeit sind hier nicht zu befürchten. Dosissteigerung geht in der Regel mit Fortschreiten der Erkrankung einher.1

Vor allem bei höherer Dosierung oder Niereninsuffizienz können zentralnervöse toxische Effekte wie Agitation, Verwirrtheit, Halluzinationen und Myoklonien auftreten. Das Auftreten dieser neurotoxischen Störwirkungen signalisiert, dass die Dosis für den Patienten zu dem Zeitpunkt zu hoch ist. Zur Behandlung wird daher Dosisreduktion empfohlen.1,6 Im Einzelfall kann auch symptomatische Therapie mit Haloperidol (HALDOL u.a.) erforderlich werden.

Opioidbedingte neurotoxische Effekte oder auch anhaltende Übelkeit können bedeuten, dass die Dosis nicht bis zur schmerzstillenden Wirksamkeit gesteigert werden kann. Für diese Patienten gibt es neben der Option, die unerwünschte Wirkung symptomatisch zu behandeln oder durch Kombination mit nichtopioiden oder adjuvanten Analgetika Opioide einzusparen, die Empfehlung, das Opioid zu wechseln (so genannte Opioidrotation).1-3,6 Von dem Wechsel erhofft man sich einen besseren therapeutischen Index, also bessere Schmerzlinderung bei weniger ausgeprägten Nebenwirkungen. Die Evidenz für dieses Vorgehen ist jedoch dürftig. Einer aktuellen systematischen Übersicht zufolge gibt es nur unkontrollierte Studien und Fallberichte zu der Fragestellung. Bis auf eine kommen alle Arbeiten zu einem positiven Ergebnis.9 Wegen der fehlenden Kontrollgruppen ist dies jedoch mit Vorsicht zu interpretieren. Hinzu kommt, dass äquianalgetische Dosierungen interindividuell variieren und sich auch bei einem Patienten ändern können, in Abhängigkeit von Schmerztyp, Nierenfunktion oder vorangegangener Opioidexposition.1 Die theoretisch geltenden äquianalgetischen Dosierungen stellen daher nur Näherungswerte dar. Nicht spezialisierten Ärzten wird der Opioidwechsel ohne Beratung durch schmerztherapeutische Experten nicht empfohlen.2

Wenn das Opioid gewechselt wird, soll wiederum ein reiner µ-Agonist verwendet werden.7 Als reine stark wirksame µ-Agonisten stehen neben Fentanyl (DUROGESIC, siehe unten) in erster Linie Hydromorphon (DILAUDID, PALLADON) und Oxycodon (OXYGESIC) zur Verfügung. Hydromorphon hat eine 5- bis 10fach stärkere analgetische Potenz als Morphin. Oxycodon ist per os mit etwa 60% bis 90% etwas besser bioverfügbar als Morphin. Die äquianalgetische Oxycodondosis per os beträgt etwa 1/2 bis 2/3 einer oralen Morphindosis.2 Oxycodon wird in Deutschland nur in Retardformulierung angeboten. Von Hydromorphon gibt es neuerdings auch schnell freisetzende Zubereitungen z.B. zur Kupierung von Durchbruchschmerzen. Wegen der ausgeprägten interindividuellen Unterschiede in Plasmahalbwertszeit, relativer analgetischer Potenz und Wirkdauer wird von der Verwendung des reinen µ-Agonisten Levomethadon* (POLAMIDON) durch nicht spezialisierte Ärzte abgeraten.2 Pethidin (DOLANTIN u.a.) wird wegen Kumulation eines neurotoxischen Metaboliten allgemein abgelehnt.1,3,6,7

ALTERNATIVE APPLIKATIONSWEGE: Für Patienten, die Morphin nicht (mehr) schlucken können, zum Beispiel wegen Schluckbeschwerden, Mundschleimhautentzündung, Obstruktion oder schwerer Übelkeit, bieten sich alternativ in erster Linie der transdermale und der subkutane Applikationsweg an.

Lipophile Opioide werden über die Haut aufgenommen. Zur transdermalen Anwendung werden Fentanyl und Buprenorphin (TRANSTEC) angeboten. Die Pflaster sind für eine Wirkdauer von 72 Stunden vorgesehen. Wegen der trägen, schwer steuerbaren Kinetik der Opioide bei Aufnahme über die Haut kommt diese Applikation nur für Patienten mit stabilem Bedarf in Betracht.1,2

Buprenorphin lässt als Partialagonist eine ungehinderte Dosissteigerung bei stärker werdenden Schmerzen nicht zu, da ab einer bestimmten Dosis nur noch Störwirkungen zunehmen, nicht aber die analgetische Wirkstärke (Ceiling-Ef-fekt). Insbesondere in englischsprachigen Leitlinien wird von Buprenorphin daher ausdrücklich abgeraten.1,6 Vergleiche von transdermalem Buprenorphin mit Morphin oder mit anderen reinen µ-Agonisten liegen nicht vor. Die angebliche Zerschneidbarkeit des Matrixpflasters ist weder durch Studien noch durch Hinweise in der Fachinformation gesichert (a-t 2003; 34: 60-1). Wir sehen keine Indikation für transdermales Buprenorphin in der Tumorschmerztherapie.

Fentanyl ist ein starker Agonist am µ-Rezeptor. Transdermales Fentanyl wird seit Mai 2004 ebenfalls als Matrixpflaster (DUROGESIC SMAT) angeboten. Das neue System soll nach Herstellerangaben mit dem inzwischen vom Markt genommenen Reservoirpflaster bioäquivalent sein (Äquivalenzdosis bei Umstellung von Morphin siehe Fachinformation10). Fentanylpflaster darf nur unter Aufsicht von in der Schmerztherapie erfahrenen Ärzten verwendet werden.10

Nach Aufkleben setzt die Wirkung mit Verzögerung von sechs bis zwölf Stunden ein.1 Bei Ersteinstellung kann die maximale analgetische Wirksamkeit erst nach etwa 24 Stunden beurteilt werden. Eine Dosiserhöhung kann jeweils erst nach 72 Stunden bei Pflasterwechsel vorgenommen werden. Wenn erforderlich, kann im Einzelfall auch eher gewechselt werden, jedoch nicht früher als nach 48 Stunden. Achtung: Bei äußerer Wärmeanwendung oder Fieber kann sich die Absorption von Fentanyl erhöhen.10 Nach Absetzen fallen die Serumspiegel wegen weiterer Absorption aus dem Hautdepot langsam mit einer Halbwertszeit von ca. 16 bis 17 Stunden.2,10 Patienten, bei denen das Pflaster wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, z.B. Atemdepression, entfernt wird, müssen noch mindestens 24 Stunden überwacht werden.10 Die Häufigkeit einer Atemdepression mit Hypoventilation wird mit 1% bis 2% angegeben.11,12 Bei ambulanter Neueinstellung ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich. Wichtigster Überwachungsparameter ist die Atemfrequenz pro Minute. Für Schmerzspitzen werden zusätzlich rasch anflutende Zubereitungen benötigt. Nach Befunden aus offenen Studien soll transdermales Fentanyl weniger obstipierend wirken als Morphin. Eine Bestätigung aus randomisierten doppelblinden Studien steht aus.13 Vom Zerschneiden des Matrixpflasters wird in der Fachinformation wegen fehlender Daten ausdrücklich abgeraten.10

In Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Palliativmedizin wird für Patienten, die Morphin nicht per os zu sich nehmen können, die subkutane Infusion als bevorzugter Applikationsweg empfohlen.1,2 Es gibt tragbare Spritzenpumpen, die sowohl die kontinuierliche Infusion als auch Zusatzdosierungen zur Kupierung von Schmerzspitzen ermöglichen (z.B. LOGOMED PEGASUS). Subkutan verabreicht flutet Morphin schneller an als per os mit Spitzenkonzentrationen nach 15 bis 30 Minuten. Die relative analgetische Potenz ist etwa zwei- bis dreimal so groß. Bei Umstellung von Morphin per os auf s.c. soll die Dosis auf ein Drittel reduziert werden.2 In bestimmten Situationen, zum Beispiel wenn ein (zentral-) venöser Zugang bereits besteht, kommt auch die intravenöse Infusion in Betracht.2 Intramuskuläre Injektionen von Analgetika haben in der Tumorschmerztherapie keinen Platz.5,6

Die Verabreichung von Schmerzmitteln als Zäpfchen kann bei Schluckunfähigkeit - sofern akzeptabel - kurzfristig eine Lösung darstellen. Wegen der Umständlichkeit und der kurzen Wirkdauer der ausschließlich nicht retardierten Suppositorien ist die langfristige rektale Applikation schwerkranken Patienten nicht zumutbar.

Enterale Ernährungssonden können auch für die Zufuhr von Schmerzmitteln genutzt werden. Retardiertes Morphin gibt es in sondengängigen Zubereitungen (M-LONG RETARD Kapseln u.a.), auch Hydromorphon-Steckkapseln können ohne Zerstörung des Retardierungsprinzips geöffnet und über Sonden zugeführt werden.

Die rückenmarksnahe Analgesie soll nur bei Patienten erwogen werden, bei denen trotz optimaler Ausschöpfung von weniger invasiven Methoden keine adäquate Schmerzlinderung erzielt wird oder die unter nicht tolerablen Nebenwirkungen der systemischen Opioidtherapie leiden.1,2 Die Lokalisation der Schmerzen muss zudem einen Erfolg der Spinalanalgesie erwarten lassen. Über epidurale oder intrathe- kale, d.h. im Liquorraum gelegene Katheter können Opioide, aber auch Lokalanästhetika und andere Arzneimittel zur Schmerzstillung eingebracht werden. Die Medikamente können mit Hilfe einer externen tragbaren Pumpe, über einen implantierbaren Port oder - in der Tumortherapie eher die Ausnahme - eine implantierbare Pumpe zugeführt werden. Implantation und Überwachung der rückenmarksnahen Analgesie erfordern eine spezialisierte Versorgung und speziell geschulte Pflege.1,6 Die Erfahrung mit diesen Methoden basiert bislang überwiegend auf Beobachtungsstudien.1,14 In einer ersten methodisch mangelhaften randomisierten herstellergestützten Studie zur intrathekalen Analgesie über eine implantierbare Pumpe im Vergleich mit konservativer Therapie bei 202 Krebspatienten lässt sich nach vier Wochen keine signifikant bessere Schmerzlinderung, aber eine bessere Arzneimittelverträglichkeit unter intrathekaler Therapie erzielen. Die Rate schwerwiegender Komplikationen wie Infektionen unter der Methode ist mit knapp 30% jedoch hoch.15,16

KOANALGETIKA: Trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin (SAROTEN u.a.; 10 mg bis 150 mg/Tag) haben bei neuropathischen Schmerzen unterschiedlicher Ursache einen erwiesenen Nutzen.1,6,17 Sie werden daher auch zur adjuvanten Behandlung neuropathischer Tumorschmerzen empfohlen, obgleich sie in diesen Situationen nur wenig geprüft sind. Während Amitriptylin neuropathische Schmerzen nach Mastektomie wegen Brustkrebs besser beeinflusst als Plazebo,18 lässt sich in einer kleinen Studie ein Nutzen bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, die das Antidepressivum wegen neuropathischer Schmerzen zusätzlich zu Opioiden einnehmen, nur für die stärksten Beschwerden statistisch sichern.19 Unerwünschte Wirkungen nehmen aber deutlich zu.19 Im Vordergrund stehen Sedierung und anticholinerge Effekte wie Mundtrockenheit, Obstipation oder Harnverhalt. Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten sowie wegen der Gefahr der orthostatischen Hypotonie oder von Herzrhythmusstörungen vor allem bei Patienten mit kardialen Vorschädigungen. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind den trizyklischen Antidepressiva bei neuropathischen Schmerzen offenbar unterlegen.17,20 Valide Nutzenbelege für neuere Antidepressiva in der Behandlung chronischer Tumorschmerzen finden wir nicht. Im Gegensatz zu Standardtrizyklika wie Amitriptylin sind diese Antidepressiva zur Schmerzbehandlung nicht zugelassen.

Auch Antiepileptika wie Carbamazepin (TEGRETAL u.a.; 200 mg bis 1.200 mg/Tag) wirken bei chronischen neuropathischen Schmerzen. Sie werden besonders bei einschießenden Schmerzen empfohlen.21 Nach einer systematischen Übersicht randomisierter kontrollierter Studien lässt sich für das neuere Gabapentin (NEURONTIN u.a.; 300 mg bis 3.600 mg) kein Wirkvorteil gegenüber Carbamazepin erkennen.22 Ein Wirksamkeitsnachweis aus einer plazebokontrollierten Studie mit Tumorpatienten liegt für Gabapentin vor (geringer Einfluss hauptsächlich auf Dysästhesien).23 Hinweise auf einen Nutzen gibt es auch für Phenytoin (PHENHYDAN u.a.).24 Für das schlecht verträgliche Phenytoin sehen wir in der Therapie von Tumorschmerzen keine Indikation, ebensowenig für das wenig erprobte Pregabalin (LYRICA; a-t 2004; 35: 104, 113). Vorzuziehen sind Carbamazepin wegen seines generell hohen Erprobungsgrades und Gabapentin aufgrund seiner besseren Verträglichkeit. An unerwünschten Wirkungen dominieren zentralnervöse Effekte mit Schläfrigkeit oder Ataxie. Carbamazepin-Einnahme geht zudem häufig mit Hautausschlag und Blutbildungsstörungen einher und kann die Leber schädigen. Wegen Induktion von Cytochrom-P450-Enzymen sind Wechselwirkungen mit dem Antiepileptikum häufig.

Neben den etablierten Indikationen bei tumorinduzierter Hyperkalziämie sowie zur Prävention pathologischer Frakturen haben Bisphosphonate bei Patienten mit Knochenmetastasen auch einen analgetischen Effekt. Nach einer systematischen Übersicht randomisierter Studien ist dieser Nutzen allerdings gering, mit Schmerzlinderung von durchschnittlich weniger als einem Punkt auf einer 10-Punkte-Skala. Er setzt zudem verzögert ein (signifikant erst nach zwölf Wochen). Am besten geprüft sind Clodronat per os (BONEFOS u.a.; 1.600 mg/Tag) und Pamidronat i.v. (AREDIA u.a.; 60 mg oder 90 mg i.v. alle 3 bis 4 Wochen). Ob ein Bisphosphonat besser wirkt als andere, lässt sich aus den bisherigen Studien nicht ableiten.25 Adäquate Vergleiche mit anderen Analgetika, vor allem nichtsteroidalen Antirheumatika, finden wir nicht. Clodronat ruft häufig Magen-Darm-Störungen hervor. Die intravenösen Bisphosphonate Ibandronat (BONDRONAT), Pamidronat und Zoledronat (ZOMETA) gehen häufig mit grippeähnlichen Symptomen, Fieber, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Nierenfunktionseinschränkungen einher. Eine Indikation für Bisphosphonate allein zur Analgesie, für die auch keine Zulassung besteht, sehen wir nicht.

Aufgrund der klinischen Erfahrung werden auch Kortikosteroide als adjuvante Analgetika insbesondere bei Hirndrucksteigerung, Knochen- und Nervenkompressionsschmerzen sowie Leberkapselspannungsschmerz verwendet. Belege für die analgetische Wirksamkeit aus kontrollierten Studien sind spärlich.26 Auch in Abhängigkeit von der Indikation variieren die empfohlenen Dosierungen (zum Beispiel Dexamethason [FORTECORTIN u.a.] initial 1 mg bis 20 mg (bis 100 mg)/Tag).4,6 Die bekannten Kortikoidnebenwirkungen treten besonders bei längerfristiger Anwendung auf. Komedikation mit NSAR steigert das Risiko von Magen-Darm-Schleimhautschäden (a-t 2000; 31: 85).4

 Der unter Opioiden regelmäßig auftretenden Obstipation soll ab Therapiebeginn durch prophylaktische Einnahme von Laxanzien vorgebeugt werden. Hinsichtlich anderer Opioid-bedingter Störwirkungen wie Sedierung und Übelkeit stellt sich bei den meisten Patienten Toleranz ein. Das Risiko einer Atemdepression oder Abhängigkeit ist bei regelrechter Tumorschmerztherapie gering.

 Als alternative Applikationswege für Patienten, die Opioide nicht schlucken können, werden in erster Linie die subkutane Infusion und - bei stabilem Opioidbedarf - die Applikation über die Haut empfohlen. Zur transdermalen Anwendung ist der reine µ-Agonist Fentanyl (DUROGESIC SMAT) zu bevorzugen. Von dem Partialagonisten Buprenorphin (TRANSTEC) raten wir ab.

 Koanalgetika wie das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin (SAROTEN u.a.) können bei unzureichender Linderung von neuropathischen Schmerzen durch Analgetika versucht werden. Der Zusatznutzen erscheint aber eher gering. Eine Indikation für Bisphosphonate allein zur Analgesie sehen wir nicht.

 

 

(M = Metaanalyse, R = randomisierte Studie)

 

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