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ETHINYLESTRADIOL PLUS CYPROTERONAZETAT (DIANE, GENERIKA) IN FRANKREICH VOM MARKT - WAS NUN?

Seit Jahren und Jahrzehnten stehen vor allem Kontrazeptiva der dritten bzw. der so genannten vierten Generation mit Ethinylestradiol und den Gestagenen Gestoden (in FEMOVAN, MINULET, Generika; z.B. a-t 2001; 32: 104), Desogestrel (in MARVELON, Generika; z.B. a-t 2001; 32: 84) bzw. Drospirenon (YASMINELLE, Generika; z.B. a-t 2002; 33: 54, a-t 2011; 42: 109) in der Kritik. Tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien kommen unter diesen häufiger vor als unter Kontrazeptiva der zweiten Generation mit dem Gestagen Levonorgestrel (in MIRANOVA, Generika). In Frankreich werden jetzt aber nicht Kontrazeptiva der dritten bzw. vierten Generation, sondern das ausschließlich für dermatologische Indikationen angebotene Präparat DIANE sowie entsprechende Nachfolgepräparate* mit Ethinylestradiol und dem Antiandrogen Cyproteronazetat aus dem Handel gezogen, der Grund: ungünstige Nutzen-Schaden-Bilanz (1).

Bis zum 10. Januar 2013 sind der französischen Arzneimittelbehörde ANSM 113 Berichte über venöse Thromboembolien unter DIANE und Generika zugegangen:

65 Lungenembolien mit oder ohne tiefe Venenthrombose,
38 tiefe Venenthrombosen und
10 oberflächliche Thrombosen (Phlebitiden).
4 Frauen sind an den Folgen gestorben.

Entsprechende Daten aus Deutschland haben wir bis Redaktionsschluss vom deutschen Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) nicht erhalten.

Die im Vergleich zu Zweitgenerationspillen mit Levonorgestrel deutlich höhere Thrombogenität von Cyproteronazetat-Präparaten ist schon lange in verschiedenen Fallkontrollstudien beschrieben (a-t 2001; 32: 112) und wurde beispielsweise 2011 erneut bestätigt (2).

Die Cyproteronazetat-haltige Kombination ist in Frankreich nicht zur Empfängnisverhütung zugelassen. In Deutschland wurde diese Indikation 1995 wegen leberschädigenden Potenzials gestrichen (a-t 1995; Nr. 4: 33). Soweit die Indikation bei den französischen Frauen mit venösen Thromboembolien bekannt ist, scheint jedoch die Off-label-Anwendung zur Kontrazeption zu dominieren (bei 24 von 40 Frauen, entsprechend 60%). Aber auch die relativ hohen Verordnungszahlen - in Frankreich und Deutschland für jeweils mehr als 300.000 Frauen und Jahr - sprechen dafür, dass die Hormonkombination nicht ausschließlich in der zugelassenen Indikation verordnet wird, also gegen ausgeprägte Formen von Akne mit Entzündungen oder Knotenbildung oder Gefahr der Narbenbildung als Alternative zur systemischen Antibiotikatherapie oder anderen Aknetherapeutika. In Deutschland darf das Mittel auch bei Hirsutismus und androgenetischer Alopezie verwendet werden.

Die französische ANSM bemängelt, dass der Nutzen zur Aknetherapie allenfalls mäßig ist. Alternative Behandlungen stehen zur Verfügung.

Die Behörde nimmt Bezug auf ein aktuelles Cochrane Review (3) zur Therapie der Akne mit kombinierten oralen Kontrazeptiva, zu denen hier auch die Cyproteronazetat-haltige Kombination gerechnet wird. Nach Einschätzung der Autoren sind die Nachweise für eine überlegende Wirksamkeit von der Cyproteronazetat-Kombination gegenüber "Pillen" mit anderen Gestagenabkömmlingen dürftig. Aussagekräftige Vergleiche von oralen Kontrazeptiva mit alternativen Aknetherapien fehlen zudem (3).

DIANE und Generika sollen jetzt in Frankreich innerhalb von drei Monaten aus dem Handel gezogen werden. Die Zeitspanne soll genügend Gelegenheit geben, bestehende Therapien umzustellen. Keinesfalls ist eine Therapie abrupt zu beenden. Ärzte dürfen in Frankreich jetzt weder eine Therapie mit der Hormonkombination neu beginnen noch Folgeverordnungen ausstellen.

Nationale Arzneimittelbehörden der EU können die Marktzulassung von Arzneimitteln unilateral aussetzen. Die EU-Gesetzgebung erfordert in diesem Fall aber eine Koordinierung für den europäischen Raum. Frankreich hat eine EU-weite Überprüfung von Hormonkombinationen bei der EMA beantragt. In wenigen Tagen wird das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) bei der EMA zumindest den Umfang der erneut zu bewertenden Hormonkombinationen beschließen. Wünschenswert wäre, dass sowohl Cyproteronazetat-haltige Präparate zur Aknetherapie als auch Kontrazeptiva mit Doppelindikationen (zusätzlich gegen Akne) wie das Chlormadinon-haltige Zweiphasenpräparat NEO-EUNOMIN oder das Dienogest-haltige Einphasenpräparat VALETTE, deren Thrombogenität unzureichend bekannt sind, sowie die Kontrazeptiva der neueren Generationen einschließlich der Drospirenon-haltigen Kombinationen EU-weit systematisch neu bewertet werden. In den USA sind Cyproteronazetat-haltige Kombinationen vom Typ DIANE unseres Wissens nie in den Handel gekommen.

Entscheidungen des BfArM für den deutschen Raum sind nach unserer Einschätzung nicht zu erwarten, bevor die Bewertungen durch die EMA abgeschlossen sind. Von neueren Kontrazeptiva mit Desogestrel, Gestoden bzw. Drospirenon raten wir wegen des erhöhten Thromboembolierisikos schon seit langem ab. Kontrazeptiva der ersten Wahl sind Levonorgestrel-haltige Kombinationen der zweiten Generation. Als Konsequenz aus der erneuten Überprüfung erwarten wir von EMA und BfArM, dass nicht nur die erhöhten Risiken der neueren "Pillen" - wie inzwischen seit längerem geschehen - in den Fachinformationen deklariert werden, sondern dass die Indikation zumindest eindeutig als Mittel der Reserve eingeschränkt wird, wenn Kontrazeptiva der zweiten Generation nicht verwendet werden können (siehe auch a-t 2012; 43: 15-6). Sollten sich solche Einschränkungen nicht durchsetzen lassen, sollte aus Gründen des vorbeugenden Verbraucherschutzes auch die Marktrücknahme der riskanteren Kombinationspillen in Betracht kommen.

DIANE und entsprechende Generika sollten auf keinen Fall off label zur Empfängnisverhütung verordnet werden. Auch die Anwendung als Mittel gegen Akne, Hirsutismus und androgenetische Alopezie ist auf ein Mindestmaß zu reduzieren.

1ANSM: Pour la sécurité des patientes, l'ANSM engage une procédure de suspension de l'AMM de Diane 35 et de ses génériques - Communiqué, 30. Jan. 2013
http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/ Pour-la-securite-des-patientes-l-ANSM-engage-une-procedure-de-suspension-de-l-AMM-de-Diane-35-et-de-ses-generiques-Communique
2LIDEGAARD, O. et al.: BMJ 2011; 343: d6423
3AROWOJOLU, A.O. et al.: Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Jan. 2012; Zugriff Jan. 2013

*Cyproteronazetat-haltige Kombination mit Ethinylestradiol in Deutschland (in der Reihenfolge der Verordnungshäufigkeit, 2011): BELLA HEXAL, JULIETTE, DIANE, CYPRODERM, MOREA SANOL, JENNIFER, ATTEMPTA-RATIOPHARM, ERGALEA.

© Redaktion arznei-telegramm, blitz-a-t 31. Januar 2013

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