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Im Blickpunkt

BEISPIEL SUMATRIPTAN (IMIGRAN) U.A. –
Mini, mite, forte
oder wie Medikamente verträglicher in Verkehr kommen könnten

Im September dieses Jahres wird in den USA das Migränemittel Sumatriptan (IMIGRAN) in Tabletten zu 25 mg eingeführt. Es enthält nur ein Viertel der hierzulande angebotenen Einzeldosis von 100 mg. Niedrigdosen wirken nachweislich und verringern vermutlich das Risiko lebensbedrohlicher Gefäßspasmen wie Herzinfarkt und Schlaganfall (a-t 3 [1994], 32; 10 [1994], 100; 1 [1995], 7). In Schweden gibt es bereits seit knapp zwei Jahren eine 50-mg-Zubereitung (a-t 12 [1993], 134). Für Deutschland ist zunächst eine 50-mg-Tablette mit Bruchrille vorgesehen,1 im kommenden Jahr eine Tablette mit 25 mg.

Auch für das seit Mai erhältliche Antiemetikum Granisetron (KEVATRIL) fehlen in Deutschland Wirkstärken, die Nutzen und Risiken in Einklang bringen. Der Serotoninantagonist wird hier in vierfach höherer Dosisempfehlung angeboten als in den USA (Näheres in Kürze).

Die Menge des in einem Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffs spiegelt in der Regel den Kenntnisstand früh vorgenommener, noch unzulänglicher klinischer Studien: Als sich Berichte über Uveitiden in Verbindung mit 0,6%igen Metipranolol-Augentropfen (BETAMANN) häuften, forderte der Hersteller Dr. Mann Augenärzte auf, Glaukompatienten auf 0,3%ige bzw. 0,1%ige Tropfen umzustellen. Neue Studien hatten acht Jahre nach Markteinführung ergeben, daß die drei Stärken gleich gut wirken (a-t 1 [1991], 7). Schon kurz nach der Markteinführung des Immunsuppressivums Tacrolimus (PROGRAF, a-t 5 [1995], 52) ermöglichen klinische Erfahrungen eine Halbierung der Dosierung (vgl. Seite 78). Mit einem Viertel der bislang üblichen geringsten Einstiegsdosis des Enzyms Alglucerase (CEREDASE; a-t 3 [1995], 28) lassen sich die Lipidspeicherkrankheit Morbus GAUCHER wirksam behandeln2 und die jährlichen Kosten von rund 500.000 DM drastisch senken.

Überhöhte Wirkstoffmengen pro Einzeldosis, die den Grundsatz "dosis facit venenum" verletzen, sind keine Seltenheit. Die Wahl der Wirkstoffmenge pro Einzeldosis folgt dem Dezimalsystem und dem Drang nach Vereinfachung (Rundung auf 100 mg, 500 mg, 1000 mg etc.). Damit sich ein neues Arzneimittel durchsetzen kann, muß es einfach anzuwenden sein und bei einer hohen Zahl von Patienten rasch wirken, so daß üblicherweise (zu) hohe Dosierungen gewählt werden.3 Zudem lassen sich auf diese Weise überlegene Effekte vortäuschen:

Um die Wirksamkeit der nichtsteroidalen Entzündungshemmer Zomepirac (ZOMAX) und Benoxaprofen (COXIGON) von Konkurrenzprodukten günstig abzuheben, wurden diese pro Tablette maximal dosiert. Die Folge waren eine hohe Rate dosis- und wirkungsmechanismusabhängiger Schadeffekte und schließlich die Marktrücknahme (a-t 7 [1982], 61; 3 [1983], 17; vgl. S. 71).

Immer wieder erweisen sich ursprünglich eingeführte Stärken als unnötig hoch. Der Blutdrucksenker Clonidin (CATAPRESAN u.a.; a-t 9 [1989], 81) kam mit 300 Gamma (µg) pro Einzeldosis in Verkehr, was zum Teil katastrophale Folgen auslöste (Orthostasereaktionen, Blutdruckkrisen nach Absetzen). Neun Jahre später folgte die reduzierte 75-Gamma-Tablette. Die zunächst in den Verkehr gebrachte 100-mg-Stärke des ACE-Hemmers Captopril (LOPIRIN u.a.; a-t 8 [1985], 65) verschwand nach wenigen Wochen vom Markt (heutige Empfehlung ab 6,25 mg).

Das Benzodiazepin Triazolam (HALCION) ist derzeit in Tabletten zu 0,125 mg und 0,25 mg erhältlich. Den Tabletten zu 0,5 mg entzog das Bundesgesundheitsamt die Zulassung, da höhere Dosen mit einem besonderen Risiko von Mißbrauch und Abhängigkeit sowie von Gedächtnisstörungen und schweren psychischen Reaktionen einhergehen (a-t 5 [1990], 49; 11 [1991], 100). Auch die hohe Rate psychischer Beeinträchtigungen und Abhängigkeit nach Lorazepam (TAVOR) dürfte damit in Verbindung stehen, daß die 2,5-mg-Tablette im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen wahrscheinlich fünffach überdosiert ist (a-t 11 [1992], 111). Die Halbierung der Wirkstoffmenge von Flunitrazepam (ROHYPNOL u.a.) pro Tablette brachte, wie zu erwarten (a-t 9 [1994], 89), keine Entlastung. Ungebremst ist der Tranquilizer in der Drogenszene Heroin-Ersatzstoff Nr. 1.4

Bei einigen Thiazid-Diuretika zur Hochdruckbehandlung bleibt der Spielraum zur Steigerung der Verträglichkeit ungenutzt: Wirkungsorientierte Niedrigdosen fehlen, so etwa für das Hydrochlorothiazidpräparat ESIDRIX. Täglich 12,5 mg (eine halbe Tablette) senken den Blutdruck bei guter Verträglichkeit effizient in erwünschte Bereiche (a-t 7 [1990], 66); 12 [1993], 130). Die Roche AG vermarktete das Akneretinoid Isotretinoin (ROACCUTAN) wegen eines Fehlers ihrer Patentabteilung in den USA in zehnfach überhöhten Dosierungen (a-t 6 [1988], 50). Obwohl Omeprazol (ANTRA) – abgesehen vom ZOLLINGER- ELLISON-Syndrom – parenteral lediglich mit 10 mg bis 20 mg dosiert werden soll, enthalten die Injektionsflaschen 40 mg. Die Folge: Das Ulkusmittel wird leicht um den Faktor zwei bis vier überdosiert, oder 20 mg bis 30 mg Omeprazol landen jeweils auf dem Müll (a-t 1 [1994], 15).

Umgekehrt erleben Arzneistoffe eine Renaissance durch neu etablierte Maxidosen, so etwa Liponsäure (THIOCTACID u.a., früher Tabletten zu 50 mg, heute bis 600 mg; vgl. a-t 3 [1994], 26) oder das Hefeantidiarrhoikum PERENTEROL (früher nur Kapseln zu 50 mg, jetzt auch zu 250 mg). Neue Forteversionen umstrittener Wirkprinzipien mögen zuvor die Verkaufszahlen beflügeln, erhöhen jedoch kaum ihren Nutzen.

FAZIT: Hochdosisempfehlungen können das Resultat unzulänglicher Erprobungen, verdeckter Gewinninteressen oder pharmakologischer Unwissenheit sein. Bei vielen Arzneimitteln ist aus Gründen der Verträglichkeit die geringste wirksame Dosis zu verwenden. Austitrieren des Wirkstoffbedarfs kostet Geduld und ist nicht immer möglich. Das hierzulande lediglich in 100-mg-Tabletten erhältliche Migränemittel Sumatriptan (IMIGRAN) ließe sich leicht verbessern: Es würde genügen, die 100-mg-Tabletten mit einer Kreuzkerbung zu versehen, um Einzeldosen zu 25 mg verordnungsfähig zu machen.

1

DIEHL, R. U. (Glaxo GmbH), Schreiben vom 16. Juni 1995

2

HOLLAK, C. E. M. et al.: Lancet 345 (1995), 1474

3

HERXHEIMER, A.: Lancet 337 (1991), 346

4

KEUP, W.: Persönl. Mitteilung vom 5. Juli 1995


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