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NSAR-BEDINGTE PEPTISCHE GESCHWÜRE: WIE VORBEUGEN?

Die Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) geht mit einer Vielzahl unerwünschter Wirkungen einher. Im Vordergrund stehen Magen-Darm- Schädigungen, insbesondere gastroduodenale Schleimhautläsionen und Geschwüre sowie dyspeptische Beschwerden. Magenulzera sollen sich endoskopisch bei 12% bis 30% aller NSAR-Anwender nachweisen lassen, Duodenalulzera bei 2% bis 19%.1 Die Rate symptomatischer Geschwüre oder ihrer möglichen Komplikationen - Blutung, Perforation und Magenausgangsstenose - ist mit 1% bis 2% pro Jahr deutlich geringer.2

RISIKOFAKTOREN: Das Risiko einer schwerwiegenden NSAR-induzierten gastrointestinalen Komplikation steigt mit zunehmendem Alter, der Schwere der Grunderkrankung, bei gleichzeitiger Einnahme von Kortikoiden oder Antikoagulanzien, kardiovaskulärer Erkrankung sowie Ulkus oder gastrointestinaler Blutung in der Vorgeschichte.2-4 Ob Besiedlung mit Helicobacter pylori, Rauchen, Alkoholkonsum oder das Geschlecht eine Rolle spielen, ist nicht eindeutig geklärt.5 Kombination mehrerer begünstigender Umstände steigert die Gefahr. Nehmen Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis und Ulkusanamnese NSAR in bestimmten Mindestdosierungen ein, ist bei einem von 20 (5%) innerhalb von sechs Monaten mit einer schwerwiegenden gastrointestinalen Komplikation zu rechnen.3 Kommen Alter über 75 Jahre, Ulkus und Magen-Darm-Blutung in der Vorgeschichte und kardiovaskuläre Erkrankung zusammen, liegt das Risiko innerhalb eines halben Jahres bei 9% im Vergleich zu 0,4% ohne zusätzliche Risikofaktoren (a-t 1996; Nr. 4: 35-8).6

Auch Wirkstoff und Dosis haben Einfluss auf das Blutungs- und Perforationsrisiko NSAR-bedingter Magen-Darm-Geschwüre. Ibuprofen (BRUFEN u.a.) geht mit dem geringsten, Piroxicam (FELDEN u.a.) und Indometazin (AMUNO u.a.) mit besonders hohem Risiko einher (a-t 1994; Nr. 5: 45, 1994; Nr. 10: 94-5). Diclofenac (VOLTAREN u.a.) und Naproxen (PROXEN u.a.) nehmen eine mittlere Position ein. Diese Reihenfolge gilt für vergleichbare Dosierungen. Wird aber die Vollwirkdosis von beispielsweise dreimal 800 mg Ibuprofen mit niedrig dosiertem Diclofenac (zweimal 50 mg) verglichen, ist Diclofenac verträglicher.7-10 Gleichzeitige Einnahme mehrerer NSAR erhöht die Gefährdung beträchtlich. Dies gilt auch für die Kombinaton mit niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.).11,12

Eine Untersuchung zum zeitlichen Verlauf des Risikos deutet darauf hin, dass die Gefahr schwerer Magen-Darm-Schäden durch NSAR während der gesamten Einnahmedauer gleich bleibt. Sie soll auch nach Absetzen noch deutlich über dem Basisrisiko ohne NSAR-Anwendung liegen.13

Die neuen selektiven Cyclooxigenase-2 (COX-2)-Hemmer lassen sich nicht sicher einordnen (a-t 1999; Nr. 12: 123 -4, 2000; 31: 4, 2000; 31: 50-1, 2000; 31: 88). In einer aktuellen Studie (CLASS*) mit 8.000 Patienten, darunter auch Hochrisikopatienten, sinkt das relative Risiko einer Ulkuskomplikation innerhalb eines Jahres unter täglich 400 mg Celecoxib (CELEBREX) verglichen mit täglich 150 mg Diclofenac oder 2.400 mg Ibuprofen zwar auf die Hälfte (von 1,45% auf 0,76%). Statistische Signifikanz wird jedoch nur für die (vorher definierte) große Untergruppe derjenigen Patienten erzielt, die nicht zusätzlich niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.) einnehmen.14 In einer Metaanalyse15 mehrerer Studien mit Rofecoxib (VIOXX) lässt sich ein Vorteil gegenüber herkömmlichen NSAR ebenfalls nicht statistisch absichern. Die Senkung des relativen Risikos gastrointestinaler Komplikationen um 50%15 weist aber in dieselbe Richtung wie die CLASS-Studie. Eine der CLASS-Studie entsprechende Untersuchung mit Rofecoxib (VIGOR*), an der auch Hochrisikopatienten teilgenommen haben, wurde bisher nur auf einem Kongress vorgestellt und lässt sich daher nicht beurteilen.

VORBEUGUNG: Die Nutzenbewertung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe eingenommen werden, orientiert sich daran, wie gut sie schwerwiegende Komplikationen wie Blutung, Perforation und Magenausgangsstenose verhindern. Schleimhautläsionen und rein endoskopisch festgestellte Ulzera sind von geringer klinischer Bedeutung.12

Am besten untersucht ist das Prostaglandinderivat Misoprostol (CYTOTEC). Nur für Misoprostol liegt eine randomisierte Studie vor, in der die Wirksamkeit zur Vorbeugung klinisch auffälliger NSAR-bedingter Ulzera und Ulkuskomplikationen untersucht wird.6 Mehr als 8.800 Patienten mit rheumatoider Arthritis haben daran teilgenommen. Unter täglich 800 µg Misoprostol sinkt die Rate schwerwiegender Ulkuskomplikationen innerhalb von sechs Monaten von 0,74% auf 0,36% (Number needed to treat [NNT] 263/halbes Jahr). Endoskopisch entdeckte Magen-Darm-Ulzera lassen sich mit Tagesdosierungen von 600 µg gleich gut verhindern wie mit 800 µg. Täglich 400 µg schützen dagegen nur vor Zwölffingerdarm-, nicht aber vor Magengeschwüren.16 Bei Hochrisikopatienten ist nur die Prophylaxe endoskopisch entdeckter Ulzera geprüft.17

Die Diclofenac-Misoprostol-Fixkombination (ARTHOTEC; 50 mg + 200 µg) erlaubt keine bedarfsgerechte Dosierung der Einzelkomponenten (a-t 1995; Nr. 9: 92). Die erforderliche Mindestdosierung von 600 µg Misoprostol wird nicht bei allen Patienten erreicht. Dies gilt wegen des höheren Diclofenac-Gehalts generell für das in Österreich ausschließlich erhältliche ARTHROTEC FORTE (75 mg + 200 µg).

Der therapeutische Stellenwert von Misoprostol wird durch die schlechte Verträglichkeit eingeschränkt. Störwirkungen nehmen mit steigender Dosis zu. Bei täglich 800 µg klagen 74% der Patienten über krampfartige Bauchschmerzen, Übelkeit oder Durchfall. Innerhalb von drei Monaten brechen 16% die Therapie deswegen ab. Täglich 600 µg werden etwas besser vertragen, die Abbruchrate beträgt 9%.16 Durch einschleichende Dosierung sollen sich Diarrhoen lindern lassen.18

Von den Protonenpumpenhemmern ist nur Omeprazol (ANTRA u.a.) in kontrollierten Studien zu dieser Fragestellung geprüft. Endoskopisch nachgewiesene Magen-Darm-Geschwüre kommen unter täglich 20 mg Omeprazol deutlich seltener vor als unter Plazebo.19-21 Die Standarddosis verhindert Magenulzera ebenso zuverlässig wie Duodenalulzera. Dosisverdoppelung bringt keinen weiteren Nutzen. Auch die unter NSAR regelmäßig auftretenden dyspeptischen Beschwerden werden gelindert. Wie Misoprostol ist auch Omeprazol bei Hochrisikopatienten untersucht.21 Ob Omeprazol klinisch symptomatische Geschwüre oder Ulkuskomplikationen verhindert, ist nicht bekannt. Studien dazu fehlen.

Die unter Omeprazol am häufigsten genannte unerwünschte Wirkung ist Durchfall (8%).

H2-Rezeptorantagonisten wie Ranitidin (SOSTRIL u.a.) sind schlechter untersucht als Misoprostol oder Omeprazol. Mit Standard- Tagesdosierungen wie zweimal 20 mg Famotidin (PEPDUL u.a.), zweimal 150 mg Ranitidin oder zweimal 150 mg Nizatidin (GASTRAX, NIZAX) lassen sich nur endoskopisch festgestellte Zwölffingerdarmgeschwüre, nicht aber Magengeschwüre verhindern.22-24 Hoch dosiertes Famotidin (zweimal 40 mg) schützt dagegen auch vor Magenulzera.22,25 Nach einer Metaanalyse26 soll dies generell für hoch dosierte H2-Antagonisten gelten. In die Auswertung gehen aber insgesamt nur knapp 300 Patienten ein. Famotidin beugt auch bei besonders gefährdeten Patienten endoskopisch diagnostizierten Geschwüren vor.25

H2-Blocker werden in der Regel auch in hoher Dosierung vertragen. Im kontrollierten Vergleich scheiden unter Famotidin nicht mehr Patienten wegen unerwünschter Wirkungen vorzeitig aus als unter Plazebo.22

Wie Omeprazol lindert auch Famotidin NSAR-bedingte Magenschmerzen. Der Wegfall warnender Symptome trägt aber möglicherweise zu erhöhter Komplikationsrate bei. Nach einer 1996 veröffentlichten Kohortenstudie müssen Patienten, die regelmäßig H2- Rezeptorantagonisten oder Antazida einnehmen und keine Magen-Darm-Beschwerden haben, häufiger wegen gastrointestinaler Komplikationen stationär eingewiesen werden. Möglicherweise handelt es sich dabei um Patienten, die ohnehin ein erhöhtes Komplikationsrisiko haben und deshalb einen Magenschutz erhalten. Eine andere Erklärung ist, dass die beschwerdefreie Einnahme von NSAR höhere Dosierungen oder eine längere Anwendungsdauer zur Folge hat.27

Im indirekten Vergleich - einer systematischen Auswertung aller plazebokontrollierten Studien26 - senken Misoprostol, Omeprazol und hoch dosierte H2-Blocker das relative Risiko endoskopisch diagnostizierter Ulzera mit 61% bis 67% gleich gut. H2-Antagonisten in Standarddosierung bringen nur eine Minderung um 35%. Die absoluten Risikoreduktionen lassen sich auf Grund der Heterogenität der Studien nicht vergleichen. Die Zahlen liegen je nach Studie und Ausgangswerten der Ulzera zwischen 5% und 22%.

Studien, in denen direkte Vergleiche durchgeführt wurden, bringen keine Entscheidungshilfe. In allen vorliegenden Arbeiten wird jeweils ein Vergleichspräparat in unzureichend niedriger Dosierung verwendet.21,28,29

HELICOBACTER PYLORI: Studien zum Einfluss von H. pylori oder einer Eradikationstherapie auf Entstehung, Abheilung oder Wiederkehr NSAR-bedingter Ulzera kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen. Fehlt ein Hinweis auf Ulkus in der Vorgeschichte oder zu Beginn der Erstbehandlung mit NSAR und lässt sich H.-pylori nachweisen, senkt die Eradikationstherapie die Rate endoskopischer Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre innerhalb von zwei Monaten von 26% auf 7% (NNT = 5) sowie symptomatischer Ulzera von 6% auf 1% (NNT = 20). Zur Eradikation wird in dieser Studie ein inzwischen überholtes Therapieschema aus Wismut (TELEN u.a.), Tetracyclin (ACHROMYCIN u.a.) und Metronidazol (CLONT u.a.) verwendet.30

Anders die Situation bei Patienten, die regelmäßig NSAR einnehmen und die bereits ein Ulkus entwickelt haben oder bei denen anamnestisch ein Ulkus bekannt ist. Hier verzögert die Eradikationstherapie mit Omeprazol, Amoxicillin (AMOXYPEN u.a.) und Clarithromycin (KLACID) gegenüber Omeprazol allein die Ulkusheilung. Die Rezidivrate in der anschließenden sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase wird nicht beeinflusst.31 In zwei weiteren Studien finden sich ebenfalls Hinweise darauf, dass eine Eradikationsbehandlung die Ulkusheilung nicht bessert oder Geschwüre bei H.-pylori-ne- gativen Patienten sogar schlechter abheilen.29,32

FAZIT: Zur Vorbeugung peptischer Geschwüre bei Langzeiteinnahme nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) gilt:

 Zur antirheumatischen Therapie sollen die Magen-Darm-verträglichsten NSAR in möglichst niedriger Dosierung gewählt werden: Ibuprofen (BRUFEN u.a.), möglichst nicht mehr als 1.600 mg, Diclofenac (VOLTAREN u.a.), am besten nicht mehr als 100 mg, oder Naproxen (PROXEN u.a.), bis 750 mg/Tag.

 Insbesondere Patienten mit mehreren Risikofaktoren profitieren von einem Magenschutz.

 Mittel der Wahl sind das am besten untersuchte, aber wegen seiner Nebenwirkungen schlecht akzeptierte Misoprostol (CYTOTEC) sowie - bei Unverträglichkeit von Misoprostol - Omeprazol (ANTRA u.a.). Hoch dosiertes Famotidin (GANOR, PEPDUL) ist Mittel der ferneren Wahl.

 Studiengestützte Empfehlungen zur optimalen Dauer einer Prophylaxe lassen sich nicht geben. Die Nutzen-Risiko-Abwägung ist derzeit individuell kontinuierlich zu überprüfen.

 Nur Misoprostol ist für die Langzeitanwendung zugelassen. Für Omeprazol gilt indikationsabhängig Beschränkung auf maximal ein Jahr.

 Der medikamentöse Ulkusschutz ist mit Kosten bis zu 180 DM im Monat bis zu zehnfach teurer als das NSAR selbst.

 Eine Aussage, ob die Verwendung der neuen Cox-2-Hemmer die zusätzliche Einnahme eines Magenschutzes überflüssig macht, ist derzeit nicht möglich.

 Die Bedeutung von H. pylori bleibt zu klären.

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