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Korrespondenz

ACE-HEMMER PLUS AT-II-BLOCKER: EINE SINNVOLLE KOMBINATION?

Leider finde ich im Volltextregister keine Bewertung der Studienlage über die kombinierte Verschreibung von Angiotensin (AT)-II-Rezeptorblockern und ACE-Hemmern wie z.B. in der ONTARGET*-Studie1 oder der VALIANT*-Studie2 geprüft. Raten Sie von der gleichzeitigen Verschreibung von ACE-Hemmern und AT-II-Blockern ab?

M. RITZER (Arzt in Weiterbildung Neurologie)
D-01099 Dresden
Interessenkonflikt: keiner

(R = randomisierte Studie)
R  1  The ONTARGET Investigators: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1547-59
R  2  PFEFFER, M.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1893-906

Zusammen eingenommen, sollen ACE-Hemmer wie Ramipril (DELIX, Generika) und Angiotensin (AT)-II-Blocker wie Losartan (LORZAAR, Generika) zu einer vollständigeren Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) führen als die Monotherapie und somit zu besserer Blutdrucksenkung und verstärkter kardio- und nephroprotektiver Wirkung.1 Das Konzept wird besonders bei Herzinsuffizienz und bei chronischen Nierenerkrankungen propagiert und zum Teil auch in Leitlinien empfohlen.2,3 Eine "duale RAS-Blockade" soll inzwischen aber auch bei unkomplizierter Hypertonie verwendet werden.4 Candesartan (ATACAND, BLOPRESS) und Valsartan (DIOVAN u.a.) sind bei Herzinsuffizienz ausdrücklich für die Kombination mit ACE-Hemmern zugelassen,5,6 Valsartan in diesem Fall aber nur, wenn ein Betablocker nicht verwendet werden kann.6

HERZINSUFFIZIENZ UND LINKSVENTRIKULÄRE DYSFUNKTION: Bei chronischer Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV) ist die Einnahme eines AT-II-Blockers zusätzlich zur Standardtherapie mit ACE-Hemmern und Betablockern in zwei großen randomisierten Langzeitinterventionsstudien7,8 geprüft worden: In der Val-HeFT*-Studie mindert Valsartan (zweimal täglich bis zu 160 mg) bei 5.010 Patienten, die zu 93% einen ACE-Hemmer und zu 35% einen Betablocker einnehmen, in knapp zwei Jahren einen Kombinationsendpunkt aus Mortalität und Morbidität von 32% unter Plazebo auf 29%. Der Effekt beruht hauptsächlich auf weniger Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz (14% vs. 18%). Die Sterblichkeit nimmt unter Valsartan eher zu (19,7% vs. 19,4%).7 Die Ergebnisse sind zudem bei den Patienten, die mit einem ACE-Hemmer oder Betablocker oder beiden behandelt werden, ungünstiger als in den Subgruppen ohne die begleitende Standardtherapie. Bei gleichzeitiger Betablocker- oder Betablocker plus ACE-Hemmertherapie steigt die Sterblichkeit im Vergleich zu Plazebo signifikant (a-t 2002; 33: 1-2).7,9 In der CHARM*-added-Studie mit 2.548 Patienten, von denen nahezu alle einen ACE-Hemmer verwenden, ist zusätzliches Candesartan (täglich bis zu 32 mg) geprüft worden. Betablocker werden zu Beginn von 55%, bei Studienende von rund 66% eingenommen. Candesartan mindert in 3,4 Jahren sowohl den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulärer Sterblichkeit und Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz (38% vs. 42% unter Plazebo) als auch beide Einzelkomponenten des Endpunkts. Die Gesamtsterblichkeit wird allerdings nicht signifikant beeinflusst (30% vs. 32%; a-t 2003; 34: 81-2 und 2008; 39: 25-8).8 Eine dritte Studie, die dreiarmige VALIANT-Studie, schließt - insgesamt 14.703** - Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit Zeichen der Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion ein. Die Kombination aus Valsartan (Zieldosis 160 mg pro Tag) plus Captopril (TENSOBON, Generika; Zieldosis 150 mg pro Tag) wirkt sich auf die Sterblichkeit der Patienten (primärer Endpunkt) im Verlauf von zwei Jahren nicht besser aus als Captopril allein (19,3% vs. 19,5%; a-t 2003; 34: 108-9).10

*CHARM = Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity
ONTARGET = ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
Val-HeFT = Valsartan Heart Failure Trial
VALIANT = Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial
** Die VALIANT- und die ONTARGET-Studie prüfen jeweils in einem dritten Arm die Monotherapie mit einem AT-II-Blocker (Valsartan bzw. Telmisartan) im Vergleich mit ACE-Hemmer.

Nach Metaanalysen, in denen die drei großen und weitere kleine Studien ausgewertet werden, wird das Überleben von Patienten mit Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion durch die Kombination aus ACE-Hemmern und AT-II-Blockern gegenüber ACE-Hemmern allein nicht verlängert. Lediglich die Rate der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz wird gesenkt (relativ um 17% bis 19%). Krankenhauseinweisungen insgesamt bleiben aber ebenfalls unbeeinflusst. Unerwünschte Effekte, darunter vor allem Verschlechterung der Nierenfunktion und symptomatische Hypotonie, nehmen signifikant zu, bei chronischer Herzinsuffizienz auch Hyperkaliämie.11-14

Zum Vergleich: Die Aldosteronantagonisten Spironolakton (ALDACTONE, Generika, bis 50 mg/Tag) und Eplerenon (INSPRA, bis 50 mg/Tag), die die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Kaskade an einer späteren Stelle hemmen, senken bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III bis IV; RALES***-Studie) bzw. Myokardinfarkt mit Zeichen der Linksherzinsuffizienz (EPHESUS***-Studie) als Zusatz zur Standardtherapie mit ACE-Hemmern (und Betablockern) nicht nur Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz, sondern auch die Gesamtsterblichkeit (a-t 1999; Nr. 9: 95 und 2004; 35: 136-7).15,16 Dies wurde kürzlich nochmals für Eplerenon bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA II, aber linksventrikulärer Auswurffraktion von zumeist höchstens 30%, bestätigt (EMPHASIS-HF***-Studie)17 - eine Indikation, für die das Mittel allerdings bislang nicht zugelassen ist. Im Vordergrund der unerwünschten Effekte steht das Risiko der Hyperkaliämie. Kontraindikationen sind streng zu beachten und Kaliumspiegel und Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren (a-t 2004; 35: 142). Bei guter Überwachung beschreiben britische Autoren die Anwendung von Spironolakton auch außerhalb von Studien als sicher.18

***EMPHASIS-HF = Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure
EPHESUS = Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy Survival Study
RALES = Randomised ALDACTONE Evaluation Study

HYPERTONIE: Die größte Studie zur Kombination eines AT-II-Blockers mit einem ACE-Hemmer ist die ONTARGET*-Studie.19 Sie prüft Telmisartan (KINZALMONO, MICARDIS, täglich 80 mg) plus Ramipril (täglich 10 mg) im Vergleich mit Ramipril allein** bei mehr als 17.000 Patienten mit erhöhtem vaskulären Risiko wegen atherosklerotischer Erkrankungen oder Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, aber ohne Herzinsuffizienz. Diese mit der HOPE****-Studie20 aufgekommene Indikation für ACE-Hemmer ist selbst umstritten, da insbesondere der behauptete blutdruckunabhängige Nutzen der ACE-Hemmer nicht hinreichend gesichert ist (a-t 2007; 38: 85-6). Bei etwa 70% der Patienten in ONTARGET besteht ein Bluthochdruck. Die Kombination hat in 4,7 Jahren keinen Vorteil gegenüber der Monotherapie mit ACE-Hemmer, weder im primären Kombinationsendpunkt aus Herzinfarkt, Schlaganfall, Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz oder kardiovaskulär bedingtem Tod (16,3% vs. 16,5%), noch in sekundären kardiovaskulären Endpunkten oder der Gesamtsterblichkeit (12,5% vs. 11,8%).19

**** HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation

Wie in den Studien zur Herzinsuffizienz geht die Kombination auch in ONTARGET im Vergleich zu Ramipril allein mit erhöhtem Risiko einer Hyperkaliämie (5,6% vs. 3,3%) und hypotensiver Symptome (als Ursache für Therapieabbruch: 4,8% vs. 1,7%) einher und wirkt sich ungünstig auf die Nierenfunktion aus: Nierenfunktionsstörungen (13,5% vs. 10,2%) und dauerhaftes Absetzen der Studienmedikation wegen Niereninsuffizienz (1,1% vs. 0,7%) sind signifikant häufiger. Auch ein prospektiv definierter renaler Kombinationsendpunkt aus Dialyse, Nierentransplantation, Verdoppelung des Serumkreatinins oder Tod steigt signifikant von 13,5% unter Ramipril auf 14,5% unter der Kombination. Die glomeruläre Filtrationsrate nimmt im Studienverlauf signifikant stärker ab (-6,11 vs. -2,82 ml/min/1,73 m²). Das schlechtere Abschneiden der Kombinationsbehandlung kommt trotz stärkerer Senkung des Blutdrucks (-+2,4 mmHg/-1,4 mmHg im Vergleich zu Ramipril allein) und trotz günstigeren Einflusses auf die Proteinurie zustande. Die mittlere Eiweißausscheidung im Urin nimmt im Studienverlauf unter Ramipril um 31%, unter der Kombination nur um 21% zu. Auch das Risiko einer neu auftretenden Mikro- oder Makroalbuminurie ist unter der Kombination geringer (10,4% vs. 11,7%).19,21 Diese gegenläufigen Daten lassen Zweifel an der Aussagekraft einer verminderten Proteinurie als Surrogatparameter für die Prävention von Nierenfunktionsverschlechterungen aufkommen. Ein kürzlich publiziertes Positionspapier der Amerikanischen Hypertoniegesellschaft hat sich wegen der geringen additiven Effekte auf den Blutdruck, des fehlenden klinischen Nutzens und der schlechten Verträglichkeit in ONTARGET gegen die Verordnung der Kombination bei Hypertonie ausgesprochen.22 Eine aktuelle kanadische Beobachtungsstudie bestätigt die in randomisierten Studien dokumentierten Risiken der Kombination in der klinischen Praxis: Nierenfunktionsstörungen oder Tod (Endpunkt wie in ONTARGET; adjustierte HR 2,36; 95% CI 1,51-3,71) und Hyperkaliämie (adjustierte HR 2,42; 95% CI 1,36-4,32) nehmen gegenüber der Monotherapie signifikant zu.23

CHRONISCHE NIERENERKRANKUNGEN: Bei chronischen Nierenerkrankungen ist ein klinischer Nutzen der Kombination aus ACE-Hemmern und AT-II-Blockern bisher in keiner validen Studie geprüft worden. Die lange Zeit als Meilensteinstudie geltende japanische COOPERATE*****-Studie, an der 263 Patienten mit nichtdiabetischer Nephropathie teilgenommen haben,24 musste 2009 wegen Verdachts auf Forschungsbetrug zurückgezogen werden.25 Unter der Kombination von täglich 3 mg Trandolapril (UDRIK) plus 100 mg Losartan sollte im Vergleich zur Monotherapie nicht nur die Eiweißausscheidung mit dem Harn, sondern auch das Fortschreiten der Niereninsuffizienz im Sinne einer Verdoppelung des Serumkreatinins oder der Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz im Verlauf von drei Jahren signifikant gemindert werden (a-t 2003; 34: 22).24 Nach dem Rückruf der COOPERATE-Studie liegen zur Kombination aus ACE-Hemmer und AT-II-Blocker bei diabetischer oder nichtdiabetischer Nephropathie bislang nur noch Studien vor, die auf klinische Endpunkte nicht ausgelegt sind und lediglich eine Minderung der Proteinurie im Vergleich mit der Monotherapie nachweisen.26 Was dieser Effekt für das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung bedeutet, ist nicht bekannt.27 Die Risikosignale bei anderen Patientengruppen wie in ONTARGET sprechen aber beim derzeitigen Kenntnisstand gegen einen nephroprotektiven Effekt der Kombination bei chronischen Nierenerkrankungen.

*****  COOPERATE = Herleitung des Studiennamens fehlt

∎   Die Kombination aus ACE-Hemmer und Angiotensin (AT)-II-Blocker hat in keiner der geprüften Indikationen einen günstigen Einfluss auf die Sterblichkeit der Patienten im Vergleich zu ACE-Hemmern allein.

∎   In großen Endpunktstudien - mit Ausnahme der wegen Betrugsverdachts zurückgezogenen COOPERATE-Studie - geht die Kombination im Vergleich zur Monotherapie mit ACE-Hemmern mit Verschlechterung der Nierenfunktion sowie mit häufigerer symptomatischer Hypotonie und Hyperkaliämie einher.

∎   Bei unkomplizierter Hypertonie besteht keine Indikation für die Kombination.

∎   Bei Herzinsuffizienz mindern AT-II-Blocker zusätzlich zu ACE-Hemmern die Rate der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz, nicht aber Krankenhauseinweisungen insgesamt. Die Kombination ist hier keine Option für die Routine. Bei symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz sind zusätzlich zu ACE-Hemmern Betablocker Mittel der Wahl, bei schweren Formen auch zusätzliches niedrigdosiertes Spironolakton (ALDACTONE, Generika), für das im Unterschied zur Zusatztherapie mit AT-II-Blockern eine Senkung der Sterblichkeit nachgewiesen ist.

∎   Wenn bei Herzinsuffizienz überhaupt ein AT-II-Blocker in Betracht gezogen wird - bei Kontraindikation eines ACE-Hemmers -, sollte Candesartan (ATACAND, BLOPRESS) verwendet werden, für das keine nachteiligen Effekte bei Kombination mit Betablockern dokumentiert sind (a-t 2008; 39: 25-8).

∎   Bei chronischen Nierenerkrankungen ist nur ein Effekt auf die Proteinurie und somit auf einen Surrogatparameter belegt. Die Risikosignale bei anderen Patientengruppen sprechen aber beim gegenwärtigen Kenntnisstand gegen einen nephroprotektiven Effekt der Kombination.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 MESSERLI, F.H.: J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 53: 468-70
2 European Society of Cardiology: Eur. Heart J. 2008; 29: 2388-442
3 Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Diagnosis and management of chronic kidney disease. A national clinical guideline, 2008;
http://www.sign.ac.uk/pdf/sign103.pdf
4 MESSERLI, F. et al.: Eur. Heart J. 2010; 31: 2205-9
5 AstraZeneca: Fachinformation ATACAND, Stand Feb. 2011
6 Novartis: Fachinformation DIOVAN, Stand Apr. 2010
R  7 COHN, J.N. et al.: N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1667-75
R  8 McMURRAY, J.J.V. et al.: Lancet 2003; 362: 767-71
9 FDA: Medical Review DIOVAN (Valsartan), Feb. 2002
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2002/21-283S001_Diovan_medr_P4.pdf
R  10 PFEFFER, M.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1893-906
M  11 PHILLIPS, C.O. et al.: Arch. Intern. Med. 2007; 167: 1930-6
M  12 LAKHDAR, R. et al.: J. Card. Fail. 2008; 14: 181-8
M  13 SHIBATA, M.C. et al.: Int. J. Clin. Pract. 2008; 62: 1397-402
M  14 KUENZLI, A. et al.: PLoS One 2010; 5: e9946 (11 Seiten)
R  15 PITT, B. et al.: N. Engl. J. Med. 1999; 341: 709-17
R  16 PITT, B. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1309-21
R  17 ZANNAD, F. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 364: 11-21
18 WEI, L. et al.: BMJ 2010; 340: C1768
R  19 The ONTARGET Investigators: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1547-59
R  20 YUSUF, S. et al.: N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-53
R  21 MANN, J.F.E. et al.: Lancet 2008; 372: 547-53
22 GRADMAN, A.H. et al.: J. Am. Soc. Hypertens. 2010; 4: 42-50
23 McALISTER, F.A. et al.: Can. Med. Ass. J. 2011; 183: 655-62
R  24 NAKAO, N. et al.: Lancet 2003; 361: 117-24
25 The Editors of the Lancet: Lancet 2009; 374: 1226
M  26 KUNZ, R. et al.: Ann. Intern. Med. 2008; 148: 30-48
27 BAKRIS, G.L.: Kidney Int. 2010; 78: 546-49

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 3. Juni 2011

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