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ARZNEIMITTELQUALITÄT – WEITERHIN POSITIV, ODER GEHT ES DOCH BERGAB?

Als in den 1970er und 1980er Jahren immer mehr Generika in den Handel kamen, waren Vorbehalte gegen diese Art „Billigmedikamente“ verbreitet: Die Qualität der Nachfolgepräparate sei schlechter als die der Originale. So gewannen Generika nur allmählich Marktanteile. 1984 konnten Hoechst und Boehringer Mannheim für das Glibenclamid-Original EUGLUCON (a-t 2019; 50: 98-100) noch einen Marktanteil von 75% halten, obwohl es bereits eine breite Konkurrenz durch Generika des Antidiabetikums gab, die alle in einer vergleichenden Reihenuntersuchung des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker (ZL) die Anforderungen des Arzneibuches erfüllten und bis zu 75% weniger kosteten (a-t 1984; Nr. 5: 40-1).

VERGLEICHEND ÜBERPRÜFT: Ob und wie sich die Qualität von Originalprodukten und Generika über die Jahrzehnte verändert hat, lässt sich an zahlreichen Reihenuntersuchungen des ZL ablesen. Die Überprüfungen der pharmazeutischen Qualität von häufig verwendeten Präparaten wie Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika), die bereits seit Ende des 19. Jahrhunderts im Handel ist, ergaben zunächst ein wechselhaftes Bild: 1979 wurden ASPIRIN und Generika auf Verunreinigungen durch Salizylsäure geprüft: 2 von 9 Generika zu 500 mg enthielten am wenigsten Salizylatverunreinigungen. Ein Generikum lag über dem vom Arzneibuch vorgegebenen Grenzwert, die Originale ASPIRIN und COLFARIT im oberen, aber noch zulässigen Bereich (a-t 1979; Nr. 10: 81). 1982 fielen bei Überprüfung der In-vitro-Freisetzung des Wirkstoffes von 12 ASS-Präparaten 2 Generika durch zu geringe Werte auf, eines davon zudem durch mangelnde Chargenkonformität (a-t 1982; Nr. 8: 69-70). 1989 wurde auch das Original ASPIRIN wegen unzureichender Chargenkonformität (bei 4 von 13 überprüften Chargen) beanstandet. Bei 4 Nachfolgepräparaten fanden sich Unzulänglichkeiten in Bezug auf die Einheitlichkeit der Wirkstofffreisetzung, weitere 4 blieben unbeanstandet (a-t 1989; Nr. 7: 67). 2003 erfüllten schließlich alle 13 überprüften ASS-Präparate zu 100 mg die Anforderungen des Arzneibuches (a-t 2003; 34: 31).

Spätestens ab 2000 erwies sich die pharmazeutische Qualität überprüfter Arzneimittel, bezogen auf Wirkstoffgehalt, Wirkstofffreisetzung und Reinheit als sehr gut und stabil. In 12 der in den Jahren 2000 bis 2010 veröffentlichten Reihenuntersuchungen zur pharmazeutischen Qualität mit insgesamt 254 getesteten Arzneimitteln sind lediglich 2 Ibuprofenpräparate durch unzureichende Qualität aufgefallen.* Untersucht wurden 30 Präparate zu 600 mg (a-t 2002; 33: 63). Nach 2010 nahm die Zahl veröffentlichter Reihenuntersuchungen unabhängiger Institute deutlich ab, möglicherweise weil es kaum noch Beanstandungen gab und der Aufwand für solche Testreihen beträchtlich ist.

*Geprüft wurden weiterhin mit ausschließlich positiven Ergebnissen verschiedene Amitriptylin-Dosisstärken (n = 13; a-t 2007; 38: 60), die bereits erwähnte Azetylsalizylsäure (n = 13, 100 mg; a-t 2003; 34: 31), Captopril (n = 43, 25 mg; a-t 2004; 35: 103, sowie zuvor n = 32; a-t 1996; Nr. 8: 77), Ciprofloxacin (n = 18, 500 mg; a-t 2003; 34: 103), Citalopram (n = 28, 20 mg; a-t 2009; 40: 76), Clindamycin (n = 22, 300 mg; a-t 2009; 40: 100), Doxepin (n = 6, 50 mg; a-t 2006; 37: 15), Hydrochlorothiazid (n = 13, 25 mg; a-t 2003; 34: 84), Lorazepam (n = 12, 2,5 mg; a-t 2007; 38: 95), Parazetamol (n = 21, 500 mg; a-t 2003; 34: 84-5) sowie Simvastatin (n = 35, 20 mg; a-t 2006; 37: 84).

WER IST DER TATSÄCHLICHE HERSTELLER? Spätestens seit Beginn der 2000er Jahre gilt, dass die Qualität deutscher Arzneimittel keine Frage des Preises oder des Status als Originalpräparat oder Generikum ist. Ohnehin lassen sich viele Präparate, ob Original oder Generikum, nur noch schlecht voneinander abgrenzen. Viele Konzerne haben Generikafirmen gekauft oder gegründet. So gehören beispielsweise 1A Pharma und Hexal zu Novartis, AbZ Pharma und Ratiopharm zu Teva und Aliud zu Stada (e a-t 6/2011). Schon aus Kostengründen dürften Original und Generika eines Konzerns häufig, wenngleich nicht zwangsläufig, aus demselben Dragierkessel oder derselben Tablettenpresse kommen. Hier würde wesentlich zur Transparenz des Arzneimittelangebots beitragen, wenn die tatsächlichen Hersteller (Lohnhersteller) wesentlicher Bestandteile (Wirkstoffe) oder Verarbeiter wesentlicher Herstellungsschritte (z.B. Tablettierung) – wie vom a-t schon lange gefordert (z.B. a-t 1997; Nr. 9: 93-4 und 2018; 49: 73-5) – auf der Packung bzw. in den Produktinformationen deklariert werden müssten – und nicht lediglich der endfreigebende Hersteller (Anbieter).

Bisweilen produziert ein Originalanbieter auch für Generikafirmen. Das fiel auf, als Hoechst in den 1990er Jahren für Ratiopharm in Parazetamoltabletten versehentlich das Kortikoid Methylprednisolon (URBASON) untergemischt hatte (a-t 1992; Nr. 2: 18). Heutzutage werden allerdings wesentliche Produktionsbereiche in Billiglohnländer wie Indien und China ausgelagert. Unter anderem wird dies mit beträchtlichem Kostendruck durch die 2007 etablierten Rabattverträge

begründet, ein Argument, das Krankenkassen angesichts der international auftretenden Lieferausfälle nicht gelten lassen wollen.1 Unbestritten erscheint es uns allerdings, dass Rabattverträge einen beträchtlichen Kostendruck auslösen, wie auch die Niedrigpreis-orientierten Arzneimitteleinkäufe von Kliniken. Zudem drängen Anteilseigner von Firmen auf möglichst hohe Renditen. In Ländern wie Indien oder China kann wegen niedrigerer Investitionskosten, bescheidener Löhne, geringer Umweltauflagen und unzureichender behördlicher Vorschriften und Kontrollen billig produziert werden (a-t 2018; 49: 73-5). Kaum vorstellbar ist jedoch, dass unter solchen Rahmenbedingungen die hohe Arzneimittelqualität gewährleistet werden kann, die hierzulande Standard ist – oder war?

Globalisierung von Produktionsschritten erschwert zudem eine zuverlässige Kontrolle der Warenströme. So entpuppten sich in China produzierte Bestandteile eines Erkältungsmittels, die über Barcelona nach Panama gelangten, erst dort nach Vermarktung der Fertigprodukte als toxisches Diethylenglykol (a-t 2008; 39: 42-3).

ZUNEHMENDE QUALITÄTSPROBLEME: Ein Weckruf hinsichtlich der negativen Folgen der zunehmenden Zentralisierung der Produktion in Billiglohnländern für Industrienationen wie Deutschland hätten eigentlich 2008 die schweren allergischen Reaktionen auf gestrecktes Heparin sein müssen, das von der chinesischen Firma Changzhou SPL stammte. Die Ware war mit billigem übersulfatierten Chondroitinsulfat gepanscht, das heparinähnliche gerinnungshemmende Eigenschaften besitzt und mit den bis dahin üblichen Testverfahren nicht entdeckt werden konnte. In den USA starben mindestens 81 Menschen und mehr als 800 entwickelten überwiegend schwerwiegende allergische Reaktionen. Auch in Deutschland und vielen anderen Ländern mussten Heparinpräparate aus dem Handel gezogen werden (a-t 2008; 39: 61-2). Weder die chinesischen Behörden noch die US-amerikanische FDA, die routinemäßig ausländische Hersteller zumindest stichprobenartig überprüft, hatten die chinesische Firma kontrolliert.

Ein Jahrzehnt später sind Verunreinigungen durch kanzerogene Nitrosamine in Produkten aus Billiglohnländern zu einem international drängenden Problem geworden. 2018 musste weltweit die Mehrzahl der Valsartan-Präparate – mit Wirkstoff aus chinesischer Produktion – wegen produktionsbedingter Verunreinigungen durch Nitrosamine aus dem Handel zurückgerufen werden (a-t 2018; 49: 65-6 und 2018; 49: 104). Abhängig vom Syntheseweg sind insbesondere Sartane mit Tetrazolring betroffen, neben Valsartan vor allem Irbesartan und Losartan, ferner Candesartan und Olmesartan**, für die jedoch keine Überschreitung der inzwischen etablierten Grenzwerte der Nitrosaminmengen berichtet wurden (a-t 2019; 50: 32). Auch recycelte Lösungsmittel, die bei Wirkstoffsynthesen verwendet werden und die mit Nitrosaminen kontaminiert sind, kommen als Verunreinigungsquelle infrage. Nitrosamin ist anschließend auch in dem Tetrazolring-freien Antidiabetikum Pioglitazon entdeckt worden – in Mengen, die unterhalb der für Sartane geltenden Grenzwerte liegen (a-t 2019; 50: 46-7).

**Wegen des Risikos einer Sprue-ähnlichen Enteropathie raten wir von Olmesartan ab (a-t 2015; 46: 77-8 und 2016; 47: 39), –Red.

Dass dies keine Einzelfälle sind, wird 2019 deutlich, als der H2-Rezeptorenblocker Ranitidin aus indischer Produktion ebenfalls durch Verunreinigungen mit Nitrosaminen auffiel. Offensichtlich kann auch von anderen Herstellern produzier tes Ranitidin betroffen sein. Wiederum müssen weltweit Präparate vom Markt genommen werden (a-t 2019; 50: 78 und 87-8). Als Verunreinigungsquelle kommen auch hier unter anderem Wirkstoffsynthese und kontaminierte recycelte Lösungsmittel infrage.

Der von den Behörden eingegangene Kompromiss, für zwei Jahre „vorübergehende Grenzwerte“ für Nitrosamine zu etablieren, läuft dem berechtigtem Anspruch von Patienten auf kanzerogenfreie Arzneimittel zuwider, zumal diese zum Teil langzeitig oder sogar lebenslang eingenommen werden und die Kontamination durch geeignete Produktionsbedingungen vermeidbar ist. Auch die europäische und die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (EMA und FDA) betonen, dass Nitrosamine in Arzneimitteln „nicht akzeptabel“ sind. Erst ab April 2021 dürfen Sartane nicht mehr als 0,03 ppm*** Nitrosamine enthalten. Die derzeit pro maximaler Tagesdosis akzeptierten Höchstwerte liegen bis zu 27-fach höher. Welche der aktuell erhältlichen Sartan-Präparate tatsächlich Nitrosamin-frei sind, welche Nitrosamine innerhalb der Grenzwerte enthalten und in welchem Ausmaß sie belastet sind, bleibt ein Geheimnis der deutschen und europäischen Behörden. Eine informierte Auswahl ist somit mangels Transparenz nicht möglich (a-t 2019; 50: 46-7). Solange solche konkreten Informationen zu den Verunreinigungen fehlen, halten wir es für ratsam, Präparate mit Wirkstoffen, in denen Nitrosamine gefunden wurden, nach Möglichkeit zu meiden.

***ppm = Parts per million, entspricht 0,0001%

Inzwischen werden weltweit Arzneimittel und deren Produktionsverfahren intensiv auf mögliche Kontamination mit Nitrosaminen untersucht. Die EMA hat im September 2019 die Arzneimittelhersteller aufgefordert, innerhalb von sechs Monaten für alle chemisch synthetisierten Wirkstoffe die Möglichkeit einer Verunreinigung durch Nitrosamine zu überprüfen und anschließend die erforderlichen Maßnahmen mit der Behörde abzustimmen – bei einer Zeitvorgabe von insgesamt drei Jahren. Aufgrund der systematischen Überprüfungen, aber auch aufgrund verbesserter Analysemethoden, erscheint es wahrscheinlich, dass weitere Qualitätsmängel entdeckt werden (a-t 2019; 50: 87-8).

Der auf den Reihenuntersuchungen beruhende Eindruck der guten pharmazeutischen Qualität von Arzneimitteln hierzulande ist durch die entdeckten Nitrosamine erheblich getrübt.

BEDENKLICHE LIEFERDEFIZITE: Solange viele Arzneimittelfirmen regional oder national in Deutschland produzierten, führten Produktionspannen oder Qualitätsmängel allenfalls zu begrenzten Rückrufen oder Lieferausfällen, die meist relativ leicht durch andere Anbieter aufgefangen werden konnten. Werden jedoch häufig verwendete Arzneistoffe weltweit nur noch von wenigen Firmen produziert, wird die Kontinuität der Versorgung anfälliger. Fällt dann nur eine von wenigen Produktionsanlagen aus, wie 2018 durch technischen Defekt monatelang ein BASF-Werk in Texas (USA) für Ibuprofen, einem der weltweit am häufigsten verwendeten Wirkstoffe, folgten international Lieferschwierigkeiten. Diese halten im Fall von Ibuprofen immer noch an, da die Produktionsanlagen der übrigen Ibuprofen-Hersteller wegen des weltweit steigenden Bedarfs ohnehin ausgelastet sind.

Seit gut einem Jahrzehnt haben Lieferdefizite in einem in den 50 Jahren zuvor nicht gekannten Ausmaß zugenommen. Betroffen sind auch in Kliniken dringend benötigte Präparate wie Antibiotika, weitere wichtige Arzneimittel wie Onkologika und Impfstoffe, zahlreiche Präparate, die wegen Qualitätsmängeln zurückgerufen werden mussten, und auch Medikamente zur Selbstmedikation. Verschiedene Faktoren, die sich letztlich negativ auf die Verfügbarkeit von Arzneimitteln im ambulanten und stationären Bereich auswirken, kommen zusammen. Der gemeinsame Nenner ist der oben erwähnte Drang, Kosten einzusparen, koste es, was es wolle. Folgen von Lieferabrissen sind Mehrarbeit in Apotheken sowie verschobene Therapien und Impfungen, potenziell aber auch Dosierungsfehler im Zuge von Umstellung auf ein anderes Präparat u.a. Die Qualität der Versorgung mit Arzneimitteln nimmt durch die Lieferdefizite ab (a-t 2011; 42: 93-5 und 2015; 46: 81-2).

Es besteht dringender Handlungsbedarf, damit sich die Situation nicht verschlechtert. Angesichts der grundsätzlichen Fehlentwicklungen ist eine einfache und rasche Besserung nicht zu erwarten, zumal das Grundproblem in ökonomischen Faktoren liegt. Billigpreise werden belohnt, nicht aber Liefersicherheit und Qualität. Hierzulande fehlt zudem immer noch eine systematische Bestandsaufnahme des tatsächlichen Ausmaßes und der Kosten, die durch Lieferdefizite entstehen, und der Konsequenzen für Fachkreise, Patienten und das Gesundheitswesen.

Lösungsansätze dürfen nicht bei Maßnahmen zur Verwaltung des Mangels stehen bleiben, wie der Verpflichtung für Pharmafirmen drohende Lieferdefizite dem BfArM zu melden. Die Einrichtung einer so genannten nationalen Arzneimittelreserve, also der Ausweitung der Vorhaltepflicht für Hersteller, Großhandel, Kliniken und Apotheken, könnte dazu beitragen, die Folgen unzureichender Lieferfähigkeiten abzumildern. Bei Verstößen von Pharmafirmen gegen die im Arzneimittelgesetz (§ 52b) festgelegte Verpflichtung für Hersteller zur kontinuierlichen Bereitstellung von Arzneimitteln sollten Sanktionen in Betracht gezogen werden. Firmen und Zulassungsbehörden sollten dafür sorgen, dass die Laufzeit zumindest bei relevanten Arzneimitteln durch entsprechende Untersuchungen verlängert wird, damit unnötig kurze Verfallsdaten Arzneimittelknappheit nicht verstärken.2 Ein Exportverbot für versorgungsknappe Medikamente – wie jetzt in Österreich geplant3 und auch hierzulande diskutiert – könnte dazu beitragen, die Auswirkungen von Lieferengpässen abzumildern. Rückverlagerungen der Produktion versorgungsrelevanter Arzneimittel nach Europa dürften das Risiko qualitätsbedingter sowie durch lange und komplexe Lieferwege bedingte Lieferdefizite verringern und, wie andere Maßnahmen, mit Mehrkosten verbunden sein. Arzneimittel, die unter nachhaltigen Bedingungen und mit zuverlässig hoher Qualität produziert werden, sind zum Preis von Produkten aus Billiglohnländern ohnehin eine Illusion.

QUALITÄT VON NAHRUNGSERGÄNZUNGSMITTELN

Nahrungsergänzungsmittel kommen ohne behördliche Zulassung in den Handel. Sie müssen hierzulande lediglich dem Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) angezeigt werden. Wenig bekannt ist, dass der Gehalt der Inhaltsstoffe von Nahrungsergänzungsmitteln bis zu 50% von der Mengenangabe auf der Verpackung abweichen darf (e a-t 1/2018b). Bei Vitamin- und Mineralstoffpräparaten fehlt nach wie vor eine klare rechtsverbindliche Höchstmengenregelung. Selbst Vitaminmengen, die im Arzneimittelbereich verschreibungspflichtig sind (Vitamin D beispielsweise ab einer Tagesdosis von mehr als 1.000 IE), werden in Nahrungsergänzungen überschritten und sind frei verkäuflich. Von Flüssigpräparaten mit 5.000 IE Vitamin D pro Tropfen geht zudem die Gefahr von Dosierungsfehlern und Überdosierungen aus (a-t 2017; 48: 55).

Die Qualität von Nahrungsergänzungsmitteln unterliegt keiner systematischen Überprüfung. Ein besonderes Problem sind gepanschte Nahrungsergänzungsmittel, die zwar als rein pflanzlich oder natürlich deklariert sind, aber stark wirkende Stoffe wie den Erektionsförderer Sildenafil (VIAGRA, Generika) oder den wegen Kardiotoxizität als Arzneimittel längst verbotenen Appetithemmer Sibutramin (früher REDUCTIL; a-t 2010; 41: 24) enthalten und ungehindert über Landesgrenzen hinweg verkauft werden (a-t 2014; 45: 121 und e a-t 11/2018).

Die vom arznei-telegramm® mitgegründete Verbraucherzeitschrift „Gute Pillen – Schlechte Pillen“ nennt in der Datenbank „Gepanschtes“ inzwischen mehr als 2.100 überwiegend international vermarktete gepanschte Nahrungsergänzungsmittel ( http://www.a-turl.de/?k=anka), die überwiegend durch Stichproben von Behörden in den USA, Kanada und Singapur aufgefallen oder vom Zoll in Deutschland beschlagnahmt und überprüft worden sind. Deutsche Behörden informieren jedoch nur äußerst spärlich über gepanschte Produkte.

1HERMANN, C., zit. nach Ärzte Ztg. vom 4. Okt. 2019
2FDA: Drug Shortages: Root Causes and Potential Solutions 2019 (122 Seiten); http://www.a-turl.de/?k=rach
3Pharm. Ztg. 2019; 164: 3161

© 2019 arznei-telegramm, publiziert am 15. November 2019

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